Unerwünschte Ereignisse nach Impfungen unter der Lupe –aktuelles Beispiel COVID-19 Vaccine Astra Zeneca

Es kann ja nicht schaden, ein bisschen den Knoten in all den medialen Sensationsberichten zu entwirren, von daher…

  • wie ist der aktuelle Kenntnisstand bezüglich der Gerinnungsprobleme nach Verabreichung des COVID – Impfstoffes von Astra Zeneca?
  • wie sieht es mit den offenbar sehr häufig auftretenden stärkeren Impfreaktionen aus?
  • welche Überlegungen muss man hier allgemein mit einbeziehen?
  • wie untersuchen die Arzneimittelbehörden die Meldung schwerwiegender Fälle?

Der aktuelle Kenntnisstand hinsichtlich der Gerinnungsprobleme (thromboembolische Ereignisse) lautet: nach allen bisher durchgeführten Untersuchungen und erhobenen Daten ist ein Zusammenhang mit der Impfung unwahrscheinlich. Der aktuelle Status ist auf der Website der EMA nachzulesen (Stand 14.03.2021).

Bisher wurden 30 derartige Ereignisse in der Datenbank „Eudravigilance“ erfasst (in diese Datenbank fließen alle in der EU gemeldeten unerwünschten Reaktionen nach Verabreichung von Arzneimitteln ein) bei einer Verabreichungsmenge von bis dahin 5.000.000 (5 Millionen) Dosen.

Das entspricht einer Häufigkeit von 0,0006%, in der solche Ereignisse bisher auftraten. Dies ist dermaßen gering, dass es selbst bei einem (hypothetischen) gesichertem Zusammenhang die Nutzen – Risiko – Balance des Arzneimittels kaum beeinflussen würde.

Manche nationalen Behörden sind besonders vorsichtig und nehmen Produkte generell nach unerwünschten Ereignissen vom Markt, wie es einige EU – Mitgliedsstaaten auch mit dem Impfstoff von Astra Zeneca gemacht haben und geben das betreffende Arzneimittel aus Prinzip erst nach Abschluss aller Untersuchungen wieder frei. Dies ist eine reine Vorsichtsmaßnahme und kann in manchen Fällen auch vorwiegend den Hintergrund haben, den subjektiven Ängsten der Bevölkerung gegenzusteuern.

Zusätzlich wird immer wieder diskutiert, dass die Impfreaktionen (ungefährliche, aber unangenehme Reaktionen wie Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Gelenksschmerzen…) bei diesem Impfstoff besonders häufig auftreten – häufiger als bei den anderen bisher zugelassenen Impfstoffen.

Was muss man hier aber in sämtliche Überlegungen einfließen lassen?

Zum Thema Gerinnungszwischenfälle:

Was man hier als allererstes in Betracht ziehen muss, ist die sogenannte Hintergrundinzidenz der betreffenden Erkrankung – „Hintergrundinzidenz“ bedeutet: die Anzahl an derartigen Fällen, die in der Bevölkerung normalerweise vorkommt, auch ganz ohne Impfung.

Die Hintergrundinzidenz bei thromboembolischen Ereignissen ist verhältnismäßig hoch und liegt deutlich über der Rate der nach Impfung aufgetretenen Fälle.

Mangels spezifischer Expertise im Bereich der Gefäßerkrankungen möchte ich mit Zahlen und Literatur hier nicht in die Tiefe gehen; es gibt aber einen Literaturreview aus dem Jahr 2014, der zumindest einen Überblick über den Bereich erlaubt, in dem sich dies in Europa und den USA bewegt.

Was man hier sehr schön erkennen kann, ist die Bedeutungslosigkeit absoluter Häufigkeiten in der Bewertung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen – eine reine Anzahl an Fällen ist nicht aussagekräftig, solange man sie nicht in Bezug zur Gesamtheit setzen kann und auch noch andere relevante Aspekte mit einbezieht.

Und die Impfreaktionen?

Gemäß der Ergebnisse aus den klinischen Studien unterscheidet sich das Nebenwirkungsprofil der drei bisher in der EU in Verwendung befindlichen Impfstoffe nicht wesentlich, was man im Abschnitt 4.8 der jeweiligen Fachinformation von Comirnaty, COVID-19 Vaccine Moderna und COVID-19 Vaccine Astra Zeneca nachlesen kann – Fieber, Müdigkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Gelenks- und Muskelschmerzen sind überall als „sehr häufig“ klassifiziert.

Was man zudem weiß: beim Vektorimpfstoff von Astra Zeneca kommen die heftigeren Reaktionen eher nach der ersten Dosis, bei den mRNA – Impfstoffen Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna eher erst nach der zweiten Dosis. Generell treten meist umso weniger Impfreaktionen auf, je älter der Impfling ist.

Gemäß der bisher eingelangten Meldungen scheint der Astra Zeneca – Impfstoff am reaktivsten zu sein, aber wir sollten auch hier keine voreiligen Schlüsse ziehen, sondern uns auch die bisher geimpften Altersgruppen ansehen: in den meisten europäischen Ländern ging die Mehrzahl der mRNA – Impfstoffe an alte und sehr alte Personen, während mit dem Impfstoff von Astra Zeneca vielfach die Jüngeren geimpft wurden. Hier wird man erst dann eine allgemeingültige Aussage machen können, wenn viele unterschiedliche Gruppen die jeweils volle Impfserie mit allen Impfstoffen hinter sich haben.

Was ganz allgemein – bei der Verabreichung aller Impfstoffe – sehr wichtig ist: über die aktuelle Impftauglichkeit eines Patienten entscheidet der impfende Arzt; hat jemand Vorerkrankungen oder hat nach früheren Impfungen in irgendeiner Weise nennenswerte Reaktionen gezeigt, dann sollte immer der behandelnde Arzt der Ansprechpartner sein, wenn man Fragen oder Bedenken hat, ob man einen bestimmten Impfstoff erhalten soll oder nicht.

Und was ist die behördliche Aufgabe in solchen Fällen?

Die behördliche Aufgabe ist die Begutachtung und Bewertung solcher nach der Vermarktung eines Arzneimittels eingemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Diese Arbeit machen Gutachter mit spezieller Expertise im Bereich der Pharmakovigilanz (Überwachung nach der Vermarktung) und diese unterliegt – so wie alle anderen behördlichen Aufgaben auch – einem komplexen Regelwerk und auch der Qualitätskontrolle.

In diese Begutachtungsprozesse fließt alles ein, das vorliegt; natürlich auch im aktuellen Fall z.B. die Ergebnisse von Obduktionen und anderen Untersuchungen. Sehr ambitionierte und fortgeschrittene Leser können hier ein bisschen querlesen, um einen Eindruck zu bekommen. Je nach Endergebnis solcher Begutachtungsprozesse kann es auch zu entsprechenden Folgen kommen, von der Suspendierung eines Produktes über die Aufforderung an den Zulassungsinhaber, den Inhalt der Fach- und Gebrauchsinformation zu ändern, weil sich Häufigkeit oder Art von Nebenwirkungen geändert haben bzw. sich erst nach längerer Anwendung „einpendeln“ bis hin zur Notwendigkeit, weitere Studien durchzuführen.

Zum Thema Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann man einiges auf den Websites der österreichischen und deutschen Behörde nachlesen. Auf europäischer Ebene ist das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) zuständig, welches auch die finalen Entscheidungen in diesbezüglichen Situationen bei den COVID – Impfstoffen trifft – wie bei allen Arten von EU – Verfahren wird die fachliche Arbeit auch hier von den Experten der nationalen Behörden abgewickelt.

Was auch gemacht werden kann (und im vorliegenden Fall des Astra Zeneca – Impfstoffes auch gemacht wird): man kann die betroffenen Chargen nachtesten.

In Europa besteht für Impfstoffe eine gesetzliche Verpflichtung zur Chargenfreigabe, das bedeutet, dass ein europäisches OMCL (behördliches, zertifiziertes Kontrolllabor) jede Charge, die auf den Markt kommt, vor der Vermarktung im Labor prüft. Von jeder Charge behält das verantwortliche OMCL sogenannte „Rückhaltemuster“ für die Dauer der gesamten Laufzeit – solange diese jeweilige Charge auf dem Markt ist, kann man also jederzeit die Qualität nochmal nachprüfen oder gegebenenfalls auch besondere Untersuchungen durchführen.

Derzeit führt die übermäßige mediale Aufmerksamkeit samt den oft reißerischen Überschriften zu großer Verunsicherung und zu Ängsten, daher empfiehlt es sich immer, nach den nackten und nüchternen Zahlen zu schauen, die oftmals den ersten emotionsgefärbten Eindruck in einem ganz anderen Licht erscheinen lassen.

Die genaue Untersuchung solcher Ereignisse ist aber natürlich sehr wichtig und wird auch immer gemacht – üblicherweise aber fern von medialer und öffentlicher Aufmerksamkeit.

Was wiederholt von Seiten der Behörden gefordert wird – und diese Aufforderung geht an medizinisches Personal und Patienten gleichermaßen:

BITTE ALLE UNERWÜNSCHTEN ARZNEIMITTELWIRKUNGEN ODER AUCH NUR DEN VERDACHT AUF SOLCHE MELDEN!!!

Diese Meldungen tragen einen unverzichtbaren Teil zur Arzneimittelsicherheit bei – hier auch nochmal der Link zur einschlägigen Seite der österreichischen Arzneimittelbehörde.

Der „selbstgebastelte Lübecker Impfstoff zur Pulverisierung der Pandemie“ – ein Netzfund

Derzeit kursiert im Internet ein Video, das auch in den sozialen Netzwerken intensiv diskutiert wird und anhand dessen man sehr schön die Bedeutung eines Zulassungsverfahrens erklären kann – vor allem auch, was man in der Begutachtung in der Zulassung eigentlich macht.

Es geht um eine Reportage bei SPIEGEL TV, hier anzusehen.

Kurz umrissen der Inhalt: Winfried Stöcker, ein deutscher Mediziner, welcher offensichtlich auch Expertise im Bereich der Immunologie und der immunologischen/serologischen Diagnostik hat und auch Inhaber einer einschlägigen Firma war, hat einen COVID – Impfstoff in seinem Labor hergestellt. Der Impfstoff ist proteinbasiert (also somit ein sogenannter Subunit – Impfstoff). Er hat einige Personen (sich selbst, seine Familie und Mitarbeiter) damit geimpft und gemäß seiner Aussage haben diese Personen auch SARS CoV-2 – spezifische Antikörper (gegen das Spike – Protein) gebildet. Das PEI, an das er sich damit gewandt hatte, hat ihn von Seiten seines Innovationsbüros kontaktiert (Inhalte aus diesem Gespräch sind öffentlich nicht bekannt), letztlich endete aber die ganze Sache mit einer Anzeige bei der Staatsanwaltschaft aufgrund unerlaubter Verabreichung eines nicht zugelassenen Impfstoffes.

In den Weiten des www wird Herr Stöcker – interessanterweise vorwiegend von ansonsten eher impfkritisch und impfgegnerisch eingestellten Personen – gefeiert aufgrund seiner Großherzigkeit – hat er doch laut eigener Aussagen die „Rezeptur auf seine Website gestellt, ohne Geld zu verlangen“. Die Technologie sei am besten geeignet, mehr oder weniger die Pandemie zu beenden.

Die „Rezeptur“ ist hier nachzulesen, die von mir diskutierten Inhalte stammen von der Website des Herrn Stöcker mit Stand 06.03.2021.

Herstellung seines Impfstoffes

Proteinbasierte Subunit – Impfstoffe sind grundsätzlich nichts neues – auch auf seiner Website ist erwähnt, dass es diese Technologie schon lange gibt bei Impfungen gegen Hepatitis. Übrigens gab es auch schon derartige Influenzaimpfstoffe, die HPV – Impfstoffe werden ebenfalls so hergestellt.

Was hier nicht erwähnt wird: auch bei den COVID – Impfstoffen sind proteinbasierte Impfstoffe mit an Bord, sogar mehrere. Einer davon, der von NovaVax, ist bereits bei der EMA eingereicht und schon im rolling review. Es ist also falsch, dass sonst niemand auf diese gar nicht so bahnbrechende Idee gekommen wäre, ganz im Gegenteil.

Welche Informationen zur Herstellung fehlen aber völlig in seinen Angaben bzw. was alles daran ist problematisch? Ich bemühe mich hier, nur auf die groben, ganz „großen“ Dinge einzugehen, denn im Detail ist es so viel, dass es den Rahmen des Blogs sprengen würde.

Die verwendete Zellinie und sein Expressionssystem

Proteinbasierte, rekombinant (also gentechnisch) hergestellte Antigene produziert man üblicherweise in einem Expressionssystem auf einer Zellinie. Die Kontrolle solcher Zellen und auch der betreffenden Expressionssysteme (meist handelt es sich hier um ein Virus) plus der bei diesem Vorgang verwendeten Materialien, die meist zum Teil aus Tieren gewonnen werden, stellen einen sehr kritischen und heiklen Punkt in der Impfstoffherstellung dar, da all dies mit Fremdviren oder Mykoplasmen kontaminiert sein kann bzw. es sehr wichtig ist, dass all dies gut charakterisiert und genetisch stabil ist. Dieses sogenannte „extraneous agents testing“ ist extrem strikt reguliert und wird hier nichtmal erwähnt – man weiß gar nicht WELCHE Zellen welcher Spezies überhaupt verwendet werden. Zum Thema Zellen in der Impfstoffherstellung und Saatgutsyteme findet man einige Erklärungen in diesem Blogartikel.

Ganz wichtig ist hier zum Beispiel der Nachweis, dass keine Retroviren enthalten sind, da diese ins menschliche Genom integrieren und Tumorbildung auslösen können. Retrovirushältige Zellinien sind daher für die Impfstoffherstellung verboten.

Alhydrogel

Herr Stöcker sagt, dass der Impfstoff mit Alhydrogel adjuvantiert ist – also Aluminium als Wirkverstärker hinzugefügt wurde. Die einzige Information, die vorliegt, ist der Name der Zulieferfirma, die das Aluminiumhydroxid herstellt.

Diese Information ist in dieser Form völlig ungenügend, denn in der Zulassung wird zudem sehr genau bewertet

  • welche Eingangskontrolle macht der Hersteller selber?
  • wie erfolgt der Adsorptionsschritt des Antigens an das Aluminium?
  • wie wurde dieser Prozessschritt validiert?
  • welche Spezifikationen werden für das Endprodukt festgelegt?
  • entspricht die Menge dem im Europäischen Arzneibuch vorgegebenen Grenzwert?
  • wie verhält sich das Aluminium im Rahmen der Lagerung? (muss in einer Echtzeit – Stabilitätsstudie an mehreren Chargen erhoben werden)

Potency (Wirkwert)

DAS Kernstück jedes Impfstoffes ist der Potency – Test, also die Bestimmung des sogenannten Wirkwertes. Hierfür gibt es keine „allgemeine Vorschrift“, Potency – Tests unterscheiden sich von Produkt zu Produkt. Meist handelt es sich um eine Kombination mehrerer in vitro – Methoden und die Aussage, die man von diesem Test erwartet, ist: bei jeder Charge muss klar definiert werden können, ob sie wirksam oder eben auch gerade nicht mehr wirksam ist. Diese Unterscheidung ist essentiell und es muss hier auch eine klare Korrelation zu den klinischen Daten gegeben sein. Von einem Potency – Test ist im gegenständlichen Bericht und auch auf der Website des Herrn Stöcker keine Rede.

Der Herstellungsprozess

Bei biologischen Arzneimitteln wie Impfstoffen ist die Herstellung weit weniger leicht zu standardisieren als bei der chemischen Wirkstoffsynthese bei klassischen Pharmazeutika. Daher ist es zwingend erforderlich, eine ganz exakte Beschreibung des Prozesses vorzulegen, an allen kritischen Schritten In Prozess – Kontrollen durchzuführen und den kompletten Prozess zu validieren.

Arzneimittel kann man zudem nicht „irgendwo“ produzieren, sondern dies muss unter GMP – Bedingungen und somit akribischer Qualitätskontrolle erfolgen. Solche Anlagen müssen auch behördlich inspiziert und genehmigt werden.

Sonstiges:

Was wir noch alles NICHT wissen und was nicht verraten wird:

  • aus welchem Material sind seine Container, gibt es Daten darüber, dass sich Containermaterial und Impfstoff „vertragen“, dass sich zum Beispiel nichts herauslöst, das dann zusammen mit dem Impfstoff in den menschlichen Körper gelangt?
  • wie lagert man den Impfstoff korrekt? Man braucht Stabilitätsdaten um die Laufzeit zu bestimmen
  • wie konsistent ist die Herstellung? Abgesehen davon, dass in diesem Stadium, in dem sich dieses Produkt befindet, wohl noch keine Chargengröße definiert sein kann, so muss doch nachgewiesen werden, dass jeder Produktionsdurchgang Impfstoff von exakt gleicher Qualität und vor allem gleicher Antigenmenge hervorbringen kann
  • welche Methoden werden im Rahmen der Herstellung verwendet, sind es Arzneibuchmethoden oder andere, wie wurden sie validiert, wurden sie überhaupt validiert?
  • Werden Referenzstandards verwendet, wie wurden selbige qualifiziert?

Dies hier stellt nur einen Teil der Aspekte dar, die alle alleine nur zur Herstellung eines Impfstoffes in einem Zulassungsverfahren bewertet werden müssen – unfassbar, dass eine „Rezeptur“ auf der Website dieses Herrn steht, die absolut nichts an wesentlicher Information hergibt.

Sicherheit und Wirksamkeit

Das ist jetzt der aus Zulassungssicht wirklich massiv verantwortungslose Teil der Geschichte: offenbar wurde dieses Produkt einfach einer Reihe von Personen verabreicht, ohne Genehmigung, ohne Studienprotokoll, ohne entsprechende Sicherheitsschritte schon in der Herstellung, ohne vorherige präklinische Absicherung (zumindest gibt es über all dies keinerlei Informationen).

Um diesen äußerst komplexen und großen Teil im laientauglichen Bereich zu halten und auch um es nicht ausufern zu lassen nur ein kurzer Umriss, ganz grob, was man hier normalerweise vorlegen muss:

Bevor ein Impfstoff überhaupt erstmals einem Menschen verabreicht werden darf, muss man am Tiermodell umfangreiche toxikologische Studien und Immunogenitätsstudien machen – Derartiges wird hier nirgends erwähnt.

Anwendung am Menschen erfordert die Bewilligung einer klinischen Studie sowie die Begutachtung des klinischen Prüfpräparates von Seiten der Behörde und auch die Genehmigung der Ethikkommission. Die Studie muss einen klar definierten Endpunkt haben und auch strikt dem System der Phase I, II und III folgen. Klinische Studien müssen nach GCP – Kriterien erfolgen und erfordern einen immensen Aufwand zum Schutz der Probanden UND für den Gewinn belastbarer Daten.

Man führt ausgiebige Sicherheitsprotokolle inkl. Kontrolle von Blutwerten, regelmäßigen ärztlichen Untersuchungen und Erfassung ALLER relevanten und auch nicht relevanten gesundheitlichen Ereignisse im Beobachtungszeitraum. Die klinische Auswertung beschränkt sich bei Weitem nicht auf die reine Antikörperbildung. Wie sieht es z.B. mit der zellulären Immunität aus? Das wird gar nicht erwähnt.

Detail am Rande: eigene Mitarbeiter als Probanden heranzuziehen ist im Allgemeinen aus Befangenheitsgründen gar nicht erlaubt, da sich diese in einem Abhängigkeitsverhältnis befinden.

Das ganze Arzneimittelwesen und auch die Arzneimittelzulassung stehen auf einer klaren und für jeden Menschen ganz leicht nachlesbaren gesetzlichen Grundlage, es ist völlig unverständlich, wie sich hier jemand, der das Gesetz und auch die Arzneimittelsicherheit derart mit Füßen tritt, auch noch als Opfer darstellen kann.

Leider muss man auch den betreffenden Journalisten, die diesen Bericht zu verantworten haben, schlechte Recherche vorwerfen – was hier zu sehen ist und vor allem wie dieses Thema aufbereitet wurde ist alles andere als objektiv und fachlich korrekt und trägt extrem zu Verwirrung und Verbreitung falscher Informationen bei.

Üblicherweise werden wissenschaftliche Erkenntnisse und fachliche Innovationen in einschlägigen Fachjournalen publiziert. Wenn man auf PubMed (der größten weltweiten einschlägigen Datenbank) sucht, findet man jedoch dieses Produkt nirgends. Interessanterweise deuten Herrn Stöckers Kommentare, die er über die anderen Impfstoffe verlauten lässt, darauf hin, dass sein Wissen darüber kein besonders großes ist – in seine Ausführungen über mRNA – Impfstoffe haben sich gleich mehrere Fehler eingeschlichen.

Ganz besonders erschreckend ist jedoch für mich, wie viele Herrn Stöcker völlig unreflektiert bejubeln. Seit Jahren ist das Credo der Impfskeptiker und -gegner: alles sei unsicher, im Prinzip wisse man gar nicht, welche Schäden Impfstoffe in Wirklichkeit auslösen würden und bei den derzeit in aller Munde befindlichen COVID – Impfstoffen brach die Kritik wie eine Lawine über die medizinische Welt herein. Trotz eines ordentlichen Zulassungsverfahrens, trotz korrekter klinischer Studien an Zehntausenden von Probanden und mittlerweile reichlich Daten dank bereits millionenfacher Verimpfung lautet der Aufschrei: „Das ist alles zu wenig getestet und zu unsicher!“

Und parallel wird hier die gesetzwidrige Verabreichung eines völlig ungeprüften, potenziell verunreinigten Produktes bejubelt.

Nicht umsonst ist ein Zulassungsverfahren ein komplizierter Akt, der nicht von heute auf morgen zu bewältigen ist. Ein Einreichdossier umfasst oft mehrere tausend Seiten, ganze Gutachterteams, die sich aus Herstellungsexperten, Präklinikern, Klinikern, Statistikern und Experten für Pharmakovigilanz zusammensetzen, prüfen die Inhalte wochenlang, monatelang, innerhalb der Verfahren bewerten sich die Behörden auch gegenseitig hinsichtlich der Qualität ihrer Begutachtungsarbeit. Die Grundlagen der Bewertung sind wahre Berge von fachlichen und regulatorischen Guidelines und Arzneibuchmonographien sowie einschlägige wissenschaftliche Fachliteratur.

Herr Stöcker hätte natürlich genauso wie jeder andere die Chance gehabt, mit seinem Produkt den Weg der Zulassung zu gehen. Niemand hat ihn, wie im Bericht erwähnt, „ausgebremst“.

Er hätte sich lediglich einen Partner suchen müssen, der Erfahrung im Zulassungsbereich und entsprechende Produktionskapazitäten hat und hätte damit den gleichen Pfad beschreiten können wie alle anderen.

Wer aber das Pferd von hinten aufzäumt, wird zu Recht in die Schranken gewiesen, vor allem bei einem derart groben Gesetzesverstoß, der Menschenleben gefährden kann.

Wirksamkeit eines Impfstoffes – was bedeuten all diese Prozentzahlen?

Eines der medial völlig zerlegten Themen in diesen Tagen: wieviel Prozent Wirksamkeit haben die bisher zugelassenen COVID – Impfstoffe? Es wird verglichen und analysiert, gestritten und abgelehnt, mittlerweile wird von „Impfstoffen erster und zweiter Klasse“ gesprochen und selbst Ärzte weigern sich, sich den Vektorimpfstoff von Astra Zeneca verabreichen zu lassen und bevorzugen den mRNA – Impfstoff von Pfizer oder Moderna; die mRNA – Impfstoffe waren interessanterweise vor wenigen Wochen noch völlig verpönt weil „Ganz neu!!! Gab es noch nie!!!! Sicher gefährlich!!!“ 🙂

Wir lesen, dass die mRNA – Impfstoffe über 90% Wirksamkeit haben und der Vektor – Impfstoff nur 70% und natürlich will keiner den schlechten!

Denn 70% Wirksamkeit, das muss ja heißen, dass nur 70% der Geimpften geschützt sind, oder? Im Gegensatz zu mehr als 90% bei den anderen!

Wer will da schon ein Risiko von 30%, gar keinen Impfschutz zu haben?

Aber was bedeuten diese Prozente überhaupt – woher kommen diese Zahlen? Bedeutet das wirklich, dass nur eben soundsoviel Prozent der Geimpften geschützt sind?

Spoiler: nein, bedeutet es nicht. 🙂

Wie wird in einer klinischen Impfstoff – Studie überhaupt – ganz vom Grundprinzip her – die Wirksamkeit erhoben?

Grundsätzlich dient eine große Phase III – Feldstudie der Erhebung der Wirksamkeit. Das ist auch genau das, was bei den COVID – Impfstoffen gemacht wurde und wird. „Unter Feldbedingungen“ bedeutet: unter realen Alltagsbedingungen.

Man teilt also die Probandengruppe in 2 Teile: eine Impfstoffgruppe und eine Placebogruppe, verblindet diese doppelt (das heißt, weder impfender Arzt noch Patient wissen, ob der jeweilige Proband den Impfstoff oder Placebo bekommt) und dann entlässt man die Studienteilnehmer in ihren „normalen Alltag“. Im Lauf der Zeit kommen sie mit dem betreffenden Erreger in Berührung, einige werden infiziert und/oder erkranken auch. Am Ende oder zu gegebenem Zeitpunkt der Studie sieht man sich an, wie viele aus der Impfstoffgruppe erkrankt sind und wie viele aus der Placebogruppe und berechnet aus den Erkrankungshäufigkeiten in beiden Gruppen, um wieviel das Vorkommen der Erkrankung in der Impfstoffgruppe reduziert wurde – daher kommen auch die Zahlen. Diese beschreiben also nicht die Menge an Personen, bei denen die Impfung wirkt oder nicht wirkt, sondern sie beschreiben das Ausmaß der Risikoverminderung im Vergleich zwischen diesen beiden Gruppen während der Studie.

Eine Wirksamkeit von 90% vs. 70% bedeutet demnach nicht, dass bei mRNA – Impfstoffen 9 von 10 Geimpften geschützt sind und beim Vektorimpfstoff nur 7 von 10 Geimpften. Dass es in den Medien, öffentlichen Diskussionen und auch von Fachpersonal wie etlichen Ärzten so dargestellt wird, macht es deshalb nicht richtiger.

Es geht bei diesen Prozentzahlen immer um relative und absolute Risikoreduktion und diese Begriffe sind hier recht gut erklärt – wer ein bisschen mathematisch interessiert ist, kann diese Beispiele in ein paar Gedankenspielen nachrechnen.

Gleichzeitig ändern sich diese Risikowerte natürlich auch je nach Vorkommen der Erkrankung – dies gilt nicht nur für die Studie, sondern auch nach der Zulassung dann in der breiten Anwendung.

Und schließlich – das darf man nie außer Acht lassen – sind wir alle Individuen. Unsere Lebensumstände sind nicht genau gleich, unsere Immunsysteme arbeiten womöglich nicht genau gleich. Wir sind unterschiedlich alt, unterschiedlich schwer, unterschiedlichen Geschlechts und haben zusätzlich auch alle ein unterschiedliches Risiko, von der jeweiligen Erkrankung betroffen zu sein. In klinischen Studien teilt man die Teilnehmer häufig zusätzlich zu Wirkstoffgruppe/Placebogruppe noch in weitere Untergruppen ein, z.B. in verschiedene Altersgruppen, um die Ergebnisse zu konkretisieren. Alle variablen Aspekte der Gesamtbevölkerung kann man aber natürlich nicht widerspiegeln.

Eine klinische Phase III – Studie zeigt also immer einen möglichst repräsentativen Blick auf die gesamte Population – auf uns alle in unserer Gesamtheit – erlaubt aber keine präzise Vorhersage für jeden einzelnen von uns als Individuum.

Was muss man über eine klinische Studie noch wissen, um daraus auch ein verlässliches Ergebnis ablesen zu können? Was analysiert man da überhaupt?

Da solche Studien extrem komplex sind, kann man das hier gar nicht mit wenigen Worten beschreiben. Es sollen aber zumindest ein paar Eckpunkte zum besseren Verständnis aufgezählt werden, denn um überhaupt die Risikoreduktion errechnen zu können, benötigt man eine große Anzahl an Daten und Informationen, z.B. eine eindeutige Falldefinition, die für die betreffende Studie präzise vorliegen muss. „Falldefinition“ bedeutet, dass man klare Regeln aufstellt, wann die Erkrankung, vor der der Impfstoff schützen soll, als sicher aufgetreten gilt – z.B. welche Symptome vorliegen müssen, ist labordiagnostische Bestätigung erforderlich ja/nein und wenn ja, mit welchen Methoden….

Ein Punkt kann hier auch der Schweregrad sein und dieser Aspekt ist gerade bei den COVID – Impfstoffen besonders wesentlich: schützt die Impfung allgemein vor jeder Form der Erkrankung, auch vor ein bisschen Halskratzen und leicht erhöhter Temperatur? Oder schützt sie vor schweren Fällen? Oder vor beidem? In den Studien kann es somit auch mehrere Falldefinitionen parallel geben.

Warum man in dieser Form der Studie nicht so einfach nachweisen kann, ob man auch vor Infektion oder Weitergabe des Virus geschützt ist, wurde hier schon erklärt, Stichwort Challenge – Studien.

Man muss zudem den primären Endpunkt (und eventuell auch sekundäre, tertiäre…Endpunkte) kennen: dieser ist das Hauptziel der Studie – also das, was man mit der Studie zeigen möchte. Dieser primäre Endpunkt wird vor Beginn der Studie festgelegt und im Studienprotokoll klar beschrieben.

Ergebnisse von Studien werden mit unterschiedlichen statistischen Methoden ausgewertet, auch diese zu kennen, ist von Bedeutung.

Dies sind nur einige wenige Beispiele – für die klinische Bewertung neu zugelassener Impfstoffe gibt es eine allgemeine Guideline, dort sind diese und noch mehr Aspekte detaillierter beschrieben.

Wer ausreichende Englischkenntnisse hat, kann einen vergleichenden Blick in die öffentlichen Gutachten von Comirnaty (mRNA – Impfstoff von BionTech/Pfizer, ab Seite 67) und vom Vektorimpfstoff von Astra Zeneca (ab Seite 73) werfen.

Ähnlich gut sind die Unterschiede auch in den betreffenden Fachpublikationen zu erkennen (hier und hier nachzulesen).

Schon wenn man diese Dokumente oberflächlich liest, fällt das auf – man muss nicht einmal ins Detail gehen, um festzustellen, dass ein Prozentzahlen – Vergleich der Impfstoffe nicht besonders sinnvoll erscheint.

Wie man sieht, bestehen etliche Unterschiede zwischen den betreffenden klinischen Studien, daher sind diese in sämtlichen Medien verbreiteten Meldungen „dieser wirkt zu soviel % und jener nur zu soviel %“ nicht wirklich in der Form aussagekräftig, wie sich die Allgemeinheit das vorstellt.

Eine interessante Publikation gibt es auch hier zu lesen. Diese zeigt, dass die erforderliche Risikoreduktion naturgemäß auch von der Durchimpfungsrate abhängt – die notwendige Risikoreduktion für COVID – Impfstoffe generell wird hier mit 60%- 80% angegeben – je weniger Menschen sich impfen lassen, desto höher müsste sie sein.

Was können wir also zusammenfassend an Wissen mitnehmen?

  • Die Angabe der Wirksamkeit in % bezieht sich nicht auf die Menge an Personen, die durch die Impfung geschützt oder nicht geschützt ist, sondern auf das Ausmaß der Risikoreduktion im Vergleich zwischen Impfstoff- und Placebogruppe in der betreffenden Wirksamkeitsstudie.
  • Die Bewertung einer klinischen Studie ist eine hochkomplexe Angelegenheit, für die man einschlägige Expertise braucht und wozu man nicht automatisch befähigt ist, nur weil man Virologe, Arzt, Tierarzt oder sonst irgendwie medizinisch vorgebildet ist.
  • Klinische Studien werden individuell designt und unterscheiden sich häufig in vielen Details, unterschiedliche Studien zu unterschiedlichen Produkten einfach so 1:1 zu vergleichen ist also eine heikle Sache, die seriöserweise kaum möglich ist.
  • Die grundlegenden Anforderungen von Seiten des Zulassungsverfahrens sind für alle Studien dieselben – ein Impfstoff wird nur mit entsprechendem Wirksamkeitsnachweis zugelassen!

Wie funktioniert ein EU – Zulassungsverfahren?

„Das macht die EMA“ wissen spätestens seit der Pandemie die meisten. Und vielfach hört man: „Wenn es die EMA zulässt, wird es unsere eigene Behörde auch zulassen!“. Oft wird auch hinterfragt: „Wer genau ist das eigentlich, die EMA? Sind die wirklich unabhängig? Arbeiten die genauso wie die Behörde unseres eigenen Landes?“

Ja, das tun sie. Und zwar zu 100%, weil surprise: die fachliche Begutachtung in der Zulassung eben nicht wirklich „in der EMA“ gemacht wird, sondern von den Gutachtern der nationalen Behörden der Mitgliedsstaaten!

„Aber wie das?“ fragt man sich jetzt. „Wer lässt das also zu? Also doch nicht die EMA? Wozu braucht man die dann? Warum ist es dann eine EU – Zulassung?“

Heute werden wir versuchen, Licht ins Dunkel dieses zugegebenermaßen eher trockenen Themas zu bringen und all diese unterschiedlichen Rollen – EMA, Kommission, nationale Behörden – zu entwirren.

Der hier beschriebene Ablauf bezieht sich auf das übliche „Standard – Zulassungsverfahren“. Bei den COVID – Impfstoffen hatten bzw. haben wir ja jeweils einen sogenannten „conditional approval“ mit vorhergehendem rolling review – die Verfahren konnten und können deutlich schneller ablaufen, warum, wurde hier schon näher erklärt.

Die gemeinsame Begutachtung war aber bei diesen Verfahren dieselbe, auch wenn der zeitliche und administrative Ablauf ein anderer war.

Und vielleicht auch noch: was oder wer ist die EMA?

Die EMA ist die Europäische Arzneimittelagentur, eine dezentrale Agentur der Europäischen Kommission mit Sitz in Amsterdam (seit dem Brexit – davor war sie in London). In der Zulassung hat die EMA vor allem die Aufgabe der Administration – die EMA koordiniert also die Verfahren, die fachliche Begutachtung und die Entscheidung über eine Empfehlung zur Zulassung erfolgt aber durch die Behörden der Mitgliedsstaaten bzw. deren Vertreter.

Die grundsätzliche Vorgehensweise ist dieselbe bei Human- und Veterinärarzneimitteln; hier gibt es für beide in der EMA ein oberstes Komitee, das CHMP für Humanarzneimittel und das CVMP für Veterinärarzneimittel. Diese Komitees setzen sich aus Behördenmitarbeitern der EU – Mitgliedsstaaten zusammen, das bedeutet: jedes Land der EU ist dort durch ein Mitglied (und ein stellvertretendes Mitglied) vertreten.

Diese Komitees treffen die Entscheidung, ob ein Produkt zur Zulassung empfohlen wird oder nicht. Außer im Monat August tagen die Komitees jeden Monat für jeweils 3 Tage.

Wir muss man sich diesen Ablauf nun vorstellen?

Trifft ein Antrag auf Zulassung in der EMA ein, dann wird dieser als erstes dort validiert, das bedeutet, dass die Gültigkeit des Antrages geprüft wird. Die Information, dass der Antrag eingelangt ist und nun eine Begutachtung erfolgen muss, ergeht an das CHMP oder CVMP. Dort werden dann 2 Länder ausgewählt, welche dieses Verfahren federführend übernehmen. Die EMA vergibt die Verfahren nicht „eigenmächtig“ an spezielle Mitgliedsstaaten, sondern diese bewerben sich dafür – ob man sich als nationale Behörde bewirbt, gründet sich auf ganz simple Fragen: haben wir Gutachter im Haus, die sich mit dieser speziellen Produktgruppe auskennen? Und haben wir gerade Zeit für ein neues Verfahren?

Man kann sich diese Arbeit auch teilen: hat zum Beispiel die Behörde eines Landes erfahrene Gutachter für die Herstellung eines bestimmten Produktes, aber keine Ressourcen für die klinische Begutachtung, welche aber ein anderes Land zur Verfügung stellen könnte, dann kann man ein Verfahren auch als „multinational team“ zu zweit übernehmen.

Die beiden Länder – Vertreter im Komitee, denen die Begutachtung übertragen wird, heißen „Rapporteur“ und „Co – Rapporteur“.

Diese beiden haben nun die Aufgabe, innerhalb von 70 Tagen jeweils unabhängig voneinander ein Gutachten über das betreffende Arzneimittel und eine Fragenliste an die Firma bezüglich ausständiger Informationen zu erstellen.

An diesen Gutachten arbeiten die Gutachterteams des zuständigen Mitgliedsstaates – der Rapporteur und der Co – Rapporteur bringen diese Arbeit also quasi zu ihren Kollegen mit nach Hause in die jeweilige nationale Behörde. Da die Einreichdossiers sehr umfangreich sind und solche Gutachten hunderte Seiten umfassen können, arbeiten aus jedem Bereich – Herstellung, Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakovigilanz – jeweils mehrere Gutachter daran. Die Fristen zur Abgabe sind gesetzlich vorgegeben und der Einsatz eines ganzen Teams kann auch garantieren, dass man rechtzeitig fertig wird, selbst wenn mal ein Gutachter durch Krankheit ausfällt.

Am Tag 70 des Verfahrens werden die Gutachten von den Rapporteuren in alle Mitgliedsstaaten verschickt und von den Peer Reviewern und von den Experten aller Mitgliedsstaaten gelesen und gegebenenfalls kommentiert und bewertet.

Wer sind nun wieder die Peer Reviewer?

Zusätzlich zum Rapporteur und zum Co – Rapporteur werden auch ein oder mehrere Peer Reviewer bestellt. Peer Reviewer sind die Vertreter weiterer Mitgliedsstaaten, die einen eigenen Bewertungsbericht erstellen müssen über die Arbeit des Rapporteurs und des Co – Rapporteurs. D.h. die Peer Reviewer beurteilen, ob das Gutachten klar verfasst ist, ob die Fragenliste an den Antragsteller gut begründet und verständlich formuliert ist und auch ob sich Rapporteur und Co – Rapporteur einig sind oder ob es Diskrepanzen gibt. Gibt es Unterschiede in den Ansichten, wird vom Peer Reviewer auch erwartet, zu erläutern, welcher Seite er eher zustimmen würde und warum.

Für alle anderen Mitgliedsstaaten ist die Kommentierung optional – jeder kann kommentieren, Zusatzfragen an den Antragsteller vorschlagen etc. – tut man dies nicht, wird dies als Zustimmung gewertet.

Zwischen Tag 70 und Tag 120 im Verfahren gibt es also rege Kommunikation und viel Arbeit: Kommentare werden verschickt, die Rapporteure müssen Gutachten und Fragenliste an die jeweilige Firma immer wieder anhand der Kommentare der anderen Mitgliedsstaaten überarbeiten, es gibt meist eine Telekonferenz, die von der EMA organisiert wird, in der über alles Erforderliche nochmals ausführlich diskutiert werden kann und letztlich kommen der Entwurf des Gutachtens, der Fachinformation und der Fragenliste ins monatliche Komitee – Meeting und hier muss alles abgesegnet werden. Hat man sich geeinigt, geht die Fragenliste an die Firma und das Verfahren in den sogenannten Clock – Stop – die Firma ist jetzt am Zug und muss die ausständigen Daten aufbereiten, Fragen beantworten etc., während dieser Zeit stoppt quasi die Uhr des Verfahrens.

Ein Richtwert, wie lange dieser „Clock Stop“ dauert, sind so etwa drei Monate – es kann aber durchaus auch schneller gehen oder auch mal ein halbes Jahr oder Jahr dauern – das hängt davon ab, wie gut das Einreichdossier aufbereitet ist, ob die Fragenliste lang oder kurz ist, ob komplexe oder eher einfache Dinge nachgereicht werden müssen….

Irgendwann ist es soweit: die Firma hat die ganze Fragenliste abgearbeitet und reicht nun die Antworten ein. Dieser Tag ist Tag 121 im Verfahren – die Verfahrensuhr startet wieder und es geht gemäß gesetzlicher Vorgabe weiter, für eine Dauer von 60 Tagen: die Rapporteure bewerten – wiederum getrennt voneinander – die Antworten der Firma und verfassen dann ein gemeinsames Gutachten darüber. Dieses wird wiederum an alle Mitgliedsstaaten verschickt, die nun auch erneut kommentieren können. In den Veterinärverfahren gibt es an dieser Stelle auch noch einen zweiten offiziellen Peer Review. Hat man sich auf alles geeinigt, wird am Tag 180 im Komitee eine Liste der noch ausständigen Fragen festgelegt. Sind hier noch sogenannte „Major Concerns“ offen – also Aspekte, deren Nichtklärung einer Zulassung entgegenstehen würden – kann auch die Firma zu einer Anhörung vorgeladen werden. Nach Einigung auf die Liste der ausständigen Punkte geht das Verfahren in einen erneuten „Clock Stop“, der im Allgemeinen kürzer dauert als der erste.

Sobald die Firma die ausständigen Fragen beantwortet hat, startet das Verfahren wieder am Tag 181 und dann bleibt noch genau ein Monat – die gesetzliche Dauer eines Zulassungsverfahrens beträgt nämlich 210 Tage.

Die Rapporteure bewerten nun die Antworten der Firma, verschicken dies wiederum an alle anderen, es wird meist in diesen letzten Wochen wieder sehr rege untereinander kommuniziert, Dokumente immer wieder aktualisiert, bis das Verfahren schließlich für den finalen Schritt wieder im Komitee landet: am Tag 210 gibt es vom CHMP oder CVMP mittels Mehrheitsentscheidung die offizielle Empfehlung zur Zulassung – oder auch nicht.

In den Diskussionen in den Komitees repräsentieren der jeweilige Rapporteur und Co – Rapporteur ihre nationale Behörde und ihr Team, für die fachlichen Diskussionen werden dann fast immer die am Verfahren beteiligten Gutachter telefonisch zugeschaltet, um im Bedarfsfall alle Details genau besprechen zu können.

Wird die Zulassung empfohlen, ergeht diese Empfehlung an die Europäische Kommission, welche dann den „formaljuristischen“ Schritt abwickelt – die rechtlich gültige Zulassung spricht also die Kommission aus, macht dies aber auf Basis der fachlichen Empfehlung der obersten Komitees, deren Entscheidung wiederum auf einer gemeinsamen Entscheidung aller EU – Mitgliedsstaaten basiert.

Produkte, die im zentralen Verfahren zugelassen sind, sind dies dann in allen Mitgliedsstaaten unter denselben Bedingungen. Die gesetzliche Dauer eines solchen Verfahrens beträgt also 210 Tage (an denen die Behörden aktiv tätig sind), wenn man die „Clock Stops“ mit einrechnet, kommt man auf eine Dauer von 1 – ½, manchmal auch 2 oder in Ausnahmefällen mehr Jahren.

Das zentrale Verfahren ist also eine recht komplexe Angelegenheit, ist aber längst gut etabliert und bietet gute Möglichkeiten für alle nationalen Behörden, ihre vorhandenen spezifischen Expertisen optimal mit einzubringen.

Die Abläufe eines solchen Verfahrens und auch die fachlichen Anforderungen an Arzneimittel sind in umfangreichen Gesetzestexten und auch eine Reihe regulatorischer und fachlicher Guidelines genau geregelt. Wer einen kleinen Blick in die regulatorische Basis wagen will, kann diesen Link hier anklicken.

Wie ist das jetzt mit der Herdenimmunität bei den COVID-Impfstoffen?

Irgendwie war ja insgeheim die große Erwartung: Impfstoff da – juhu, Pandemie vorbei.

Abgesehen von diversen organisatorischen Hürden bei der Organisation der Impfungen und vor allem der Tatsache, dass einfach nicht schnell genug so viel Impfstoff produziert werden kann, um sofort die ganze Welt zu impfen, stellt sich auch die Frage: was genau können die Impfstoffe jetzt eigentlich? Dass die Wirksamkeitsdaten gut aussehen, wissen wir aus den Studien, da waren die Ergebnisse eindeutig. Sie können uns also vor einer Erkrankung schützen und vor allem schwere Verläufe verhindern – das ist ein ganz wesentlicher Schritt für den Schutz der Risikogruppen, zur Verhinderung einer Übersterblichkeit und zur Entlastung der Krankenhäuser und besonders der Intensivstationen.

Aber was wir uns natürlich ganz besonders wünschen, ist, dass auch verhindert wird, dass man das Virus überhaupt an andere Menschen weitergeben kann. Denn genau das brauchen wir, um eine „Herdenimmunität“ zu erreichen, also einen Zustand, in dem so viele Menschen immun sind, dass sich das Virus nicht mehr weiter ausbreiten kann. Diese Eigenschaft, am einzelnen Individuum eine Weitergabe des Virus zu verhindern, nennt man „sterile Immunität“ – ein immuner Mensch kann dann also weder erkranken noch kann sich in seinem Organismus der Erreger so weit vermehren, dass er andere anstecken kann.

Die Bedeutung einer Herdenimmunität kennen wir auch von anderen Infektionskrankheiten und an dieser Stelle würde ich gerne einen der Lieblingssätze von Impfgegnern zitieren: „Warum habt ihr solche Angst vor uns Ungeimpften, wenn ihr doch selbst geimpft seid?“ Die Antwort ist ganz einfach: natürlich hat man als Geimpfter keine Sorge. Auch nicht um seine geimpften Kinder. Aber man sorgt sich um geliebte Menschen, die nicht geimpft werden können – das Baby, das noch zu jung ist für die Impfung. Die Oma, die wegen einer Krebserkrankung eine Chemotherapie bekommt. Der Bruder, der einen Immundefekt hat und deshalb keine Impfungen bekommen darf. Der Papa, der auf die Nierentransplantation vorbereitet wird und bei dem wegen der Immunsuppressiva keine Impfungen wirken. All diese Personen sind darauf angewiesen, dass sie von ihrem Umfeld nicht angesteckt werden und das ist der Sinn einer Herdenimmunität. Handelt es sich um einen Erreger, der nur im Menschen vorkommt, kann man ihn mit entsprechender Durchimpfung sogar ausrotten. Das gelang schon bei den Pocken, fast bei Polio und wäre auch bei den Masern möglich.

Können das nun auch die COVID – Impfstoffe? Die unbefriedigende Antwort lautet leider: wir wissen es noch nicht so genau.

Jetzt waren ja die klinischen Studien doch alle so spitzenmäßig, es gab ausgesprochen viele Probanden, überall wird die tolle Wirksamkeit dieser Impfstoffe hochgelobt – warum hat man denn dann so etwas Wesentliches nicht auch gleich untersucht? Oder kann man das aus irgendeinem Grund nicht?

Generell: ja, man kann – also prinzipiell. Aber man kann dies aus ethischen Gründen nicht am Menschen durchführen.

Um so etwas zu untersuchen – und zwar unter möglichst realistischen Bedingungen – muss man eine sogenannte Challenge – Studie machen. Ganz banal und einfach beschrieben: das bedeutet, dass man zwei Gruppen bildet (eine Testgruppe und eine Kontrollgruppe) und der Testgruppe den Impfstoff verabreicht, der Kontrollgruppe nicht. Dann setzt man beide Gruppen unter exakt denselben Bedingungen und möglichst über den „natürlichen“ Infektionsweg dem Erreger aus und schaut sich an, ob die geimpfte Gruppe geschützt ist (und es muss natürlich auch nachgewiesen werden, dass die Kontrollgruppe tatsächlich infiziert ist oder erkrankt, um sicherzustellen, dass die Challenge auch funktioniert hat).

Solche Studien sind tatsächlich ein vorschriftsmäßiger Bestandteil bei Veterinärimpfstoffen. Bei Humanimpfstoffen ist das aus ethischen Gründen am Menschen unmöglich. Allerdings macht man dies auch bei Humanimpfstoffen auf der Ebene der Präklinik – am Tiermodell. Im Rahmen der präklinischen Untersuchungen muss – bevor man einen Impfstoff erstmals an Menschen testen darf – eine ziemlich umfassende Reihe „vorklinischer“ Untersuchungen durchgeführt werden, neben vielen anderen auch solche zum Beweis der Immunogenität – also der Fähigkeit des Impfstoffes, in einem geimpften Organismus überhaupt Antikörper bzw. eine Immunreaktion zu erzeugen. Die ersten Schritte dazu finden meist an Mäusen, Ratten oder Hamstern statt, aber im fortgeschritteneren Stadium der Studien zieht man manchmal auch Makaken dazu heran, da deren Organismus dem menschlichen ähnlicher ist. Für die COVID – Impfstoffe wurde dies natürlich auch gemacht – inklusive solcher Challenge – Studien – und besonders die mRNA – Impfstoffe haben hier durchaus erfreuliche Ergebnisse gebracht. Ganz begrenzte und für eine endgültige Aussage noch nicht ausreichende Daten aus den klinischen Phase III – Studien gibt es hier auch bereits beim mRNA – Impfstoff von Moderna.

Aber natürlich kann man Ergebnisse bei Makaken unter kontrollierten Laborbedingungen nicht einfach so 1:1 auf Feldbedingungen am Menschen umlegen und davon ausgehen, dass es exakt genauso funktioniert. Es wird also eine Zeitlang dauern, bis genügend Personen geimpft sind und man eine ausreichende Nachbeobachtungszeit unter realen Verhältnissen absolviert hat, um eindeutige Effekte zu sehen und dies auch durch Daten zu belegen.

Das ist der Grund dafür, dass trotz Start der Impfkampagne weiterhin gilt: Maske tragen, Abstand halten, auf Hygiene achten. Dennoch dürfen wir nicht außer Acht lassen, wie erfreulich es ist, wenn man zumindest die Auslastung der Krankenhäuser und die Zahl der Verstorbenen reduzieren kann, einfach generell weniger Menschen erkranken und sich für die Risikogruppen das Risiko verringert – immerhin ist der Versuch, einen Kollaps des Gesundheitssystems zu verhindern, einer der Hauptgründe für all die Dinge, die uns mittlerweile schon extrem nerven: Lock Down, geschlossene Geschäfte, Homeschooling, Kontaktbeschränkungen…..

Ein gewisser Schutz vor Weiterverbreitung ist aber in jedem Fall zu erwarten, weil

  • Infizierte ohne Symptome häufig weniger Viren ausscheiden
  • bei einer hohen Anzahl immuner Personen (auch wenn es keine sterile Immunität ist) automatisch der Infektionsdruck, also die Menge der zirkulierenden Viren, sinkt.

Übrigens ist das nicht außergewöhnlich, dass man dies bei Zulassung noch nicht weiß. Das ist hier bei den COVID – Impfstoffen nichts Besonderes und hat auch nichts mit der „schnellen Zulassung“ zu tun.

Es besteht also durchaus Hoffnung, dass die COVID – Impfstoffe in der Lage sein werden, auch die Verbreitung zu verhindern oder zumindest zu verringern – das wünschen wir uns alle! Genau wissen und durch Daten belegen können wir es aber wohl frühestens in einigen Monaten.

Diskussionen, ob man später nur geimpft ins Kino, ins Flugzeug oder wohin auch immer darf, machen daher eigentlich auch erst dann Sinn, wenn darüber absolute Klarheit herrscht und sind – zumindest meiner persönlichen Meinung nach – derzeit noch absolut verfrüht.

Die präklinischen Publikationen der beiden mRNA – Impfstoffe kann man hier und hier nachlesen.

Absolut aussichtsreiche Impfstoffkandidaten wären hier übrigens vermutlich Lebendimpfstoffe, die man intranasal – also einfach mittels Nasenspray – verabreichen kann. Diese würden eine lokale Immunität direkt an der Schleimhaut der Eintrittspforte des Virus erzeugen und hätten somit die beste Chance für das Erzeugen einer sterilen Immunität. Hoffen wir also, dass in der nächsten Generation der COVID – Impfstoffe auch solche dabei sind.

COVID – Impfstoffe in der Turbo – Zulassung

Seit Jahren werde ich von meinem Umfeld mit Fragen bestürmt zu Arzneimitteln – vor allem natürlich Impfstoffen – und auch zur Zulassung, jedoch ist es mir noch nie passiert, dass mich jemand gefragt hätte: „Wir haben morgen den MMR – Impftermin für unsere Tochter – erzähl mir mal, wie lange die an dem Impfstoff geforscht haben und wie lange das Zulassungsverfahren gedauert hat?“ oder „Ich werde morgen operiert und krieg eine Narkose mit Propofol – wie viele Probanden haben denn an den Studien dafür teilgenommen und wie lief das in der Zulassung?“

Aufgrund der massiven Medienpräsenz der aktuellen Pandemie und der COVID – Impfstoffe ist natürlich das öffentliche Interesse plötzlich riesig und die Menschen fragen (was sehr gut und berechtigt ist) und sie stellen auch ihre eigenen Vermutungen an (was meist zu äußerst schrägen und dubiosen Aussagen führt).

Dass bei den COVID – Impfstoffen ein unvergleichliches Tempo vorgelegt werden konnte, hat mehrere ganz unterschiedliche Ursachen und nichts davon hat mit „Schlampigkeit“ oder „Unzuverlässigkeit“ zu tun. Die Faktoren, die hier eine Rolle spielen sind:

  • die Forschung und Entwicklung
  • der finanzielle Background
  • die Durchführung der Studien
  • das Zulassungsverfahren

Forschung und Entwicklung

Eine häufig gehörte Aussage ist: „Man braucht doch sonst etliche Jahre, um einen neuen Impfstoff zu entwickeln! Das kann doch nicht gutgehen, wenn das diesmal so schnell ging!“

Wie so oft gilt auch hier: man kann niemals verallgemeinern. Impfstoffe stellen eine sehr heterogene Produktgruppe dar und wie, warum, wie lange und wann sie entwickelt oder zugelassen werden lässt sich überhaupt nicht auf eine gemeinsame Basis stellen.

Wir müssen also grundsätzlich die Information im Kopf behalten: Es gibt kein allgemeines Patentrezept „wie es bei Impfstoffen ist“ – jeder ist anders!

Entwickelt eine Firma einen neuen Impfstoff gegen ein gut bekanntes Antigen, gegen das auch schon weitere Impfstoffe auf dem Markt sind, dann wird die Entwicklungsphase kurz sein. Hat man aber einen neuen Erreger, der einzigartig und bisher völlig unbekannt auf der Welt ist und dazu noch eine Herstellungsmethode, die völlig neu ist, dann kann das auch gut 20 Jahre dauern.

Bei den COVID – Impfstoffen musste man – entgegen der Annahme Vieler – nicht bei Null anfangen. Abgesehen davon, dass Coronaviren eine schon sehr lang bekannte Virenfamilie darstellen, gab es auch vorher schon ähnliche Versionen des SARS-CoV-2 – Virus, nämlich SARS und MERS. An diesen beiden Viren wurde seit deren erstem Auftreten (SARS im Jahr 2002 und MERS im Jahr 2012) viel geforscht, also seit insgesamt 18 Jahren. Auch mit der Impfstoffentwicklung wurde damals schon begonnen – dies wurde jedoch nicht zu Ende gebracht, da sich SARS nicht weiterverbreitete und MERS bis heute auf den arabischen Raum beschränkt blieb. Aufgrund etlicher Ähnlichkeiten konnte man auf dieser breiten bereits bestehenden Datenbasis aufbauen.

Die Technologien, die bei den bereits zugelassenen und den weit in der Entwicklung voran befindlichen Impfstoffen zur Anwendung kommen, sind ebenfalls nicht neu – an der mRNA – Technologie arbeitet man seit rund 20 Jahren (für Krebstherapie und Impfstoffe) und Vektortechnologie ist ebenfalls bereits gut bekannt, derartige Impfstoffe sind längst zugelassen.

Was an der aktuellen Situation auch einzigartig ist: noch niemals wurde weltweit von so vielen Teams gleichzeitig an einem Erreger geforscht. Da die wissenschaftlichen Arbeiten publiziert werden und weltweit auch alle Zugang zu den relevanten Daten haben, trägt dieser immense Informationsgewinn und -austausch massiv zum Erfolg bei.

Finanzielle Basis

Auch wenn es viele nicht glauben wollen: Arzneimittelentwicklung ist teuer. Besonders bei neuen, innovativen Produkten bewegt man sich hier in Summe schnell im Milliarden Dollar – Bereich. Viele kleine, innovative Firmen haben zwar hervorragende Experten an Bord und sind erfolgreich in der Entwicklung, hätten aber niemals alleine die finanziellen Mittel, die personellen Ressourcen und die Erfahrung, das betreffende Produkt bis zur Zulassungsreife zu bringen, ein Zulassungsverfahren plus allem, was davor und danach dazugehört, durchzustehen und würden auch nicht die Produktionsanlagen besitzen, um das Ganze in markttauglicher Menge herzustellen. Wenn man auf die COVID – Impfstoffe blickt, sieht man hier auch viele Kooperationen der Entwickler mit Großkonzernen: BionTech mit Pfizer, die Universität Oxford mit Astra Zeneca, CureVac mit Bayer…diese Zusammenschlüsse machen die Einreichung zur Zulassung und die industrielle Produktion überhaupt erst möglich.

Zusätzlich gab es weltweit große finanzielle Unterstützung für die Impfstoffprojekte, von vielen Regierungen und von privaten Stiftungen UND parallel schon im Vorfeld die Gewissheit, dass eine Firma, der die Entwicklung gelingt, auf jeden Fall eine Abnahmegarantie in großen Mengen hat.

Im Normalfall müssen Firmen genau abwägen, ob es sich lohnt, in die Entwicklung Zeit, Geld, Personal, Geräte und Anlagen zu investieren. In diesem Fall war es so risikoarm wie nie – alle betreffenden Firmen konnten es sich leisten, andere Projekte zu stoppen oder zurückzustellen und alles an Ressourcen hier hineinzupulvern, was nur möglich war.

Ablauf der klinischen Studien

Eine klinische Studie durchzuführen ist ein immenser und sehr teurer Aufwand, speziell eine großflächige Phase III – Studie. Neben allen vorab zu erledigenden Dingen (behördliche Genehmigungen etc.) ist es in der Phase III bei Impfstoffen erstens nicht leicht, eine große Menge an Probanden zu finden und zweitens – da man hier ja die Wirkung unter „Feldbedingungen“ untersucht – auch Gegenden zu identifizieren, in denen die betreffende Krankheit ausreichend grassiert, um relevante Daten zu bekommen. Das ist hier ebenfalls – leider – ein Vorteil: die Erkrankung findet man weltweit überall reichlich. Was grundsätzlich kein erstrebenswerter Zustand ist, ist für die Durchführung einer solchen Studie aber optimal. Die Bedingungen waren noch nie so gut wie jetzt.

Eine Spezialsituation stellt auch dar, dass manche Studienphasen parallel laufen konnten anstatt wie sonst strikt hintereinander. Es wurden also keine erforderlichen Studien weggelassen, sie liefen nur gleichzeitig anstatt eine nach der anderen.

Und welche Rolle hat nun die Zulassungsbehörde beim vorgelegten Tempo gespielt?

Bevor eine Firma einen Zulassungsantrag stellt, ist die Behörde schon involviert, zur Erteilung der Herstellerlaubnis, zur Genehmigung der Studien und auch beim sogenannten “Scientific Advice“ – einer (freiwilligen) wissenschaftlichen Beratung, bei der die Firma behördlichen Rat hinsichtlich der Entwicklung ihres Produktes einholen kann. Solche Scientific Advice – Anträge wurden für COVID – Impfstoffe sozusagen „vorgelassen“ und sofort bearbeitet.

Beim eigentlichen Zulassungsverfahren gibt es zwei Besonderheiten im Gegensatz zum „herkömmlichen“ Verfahren:

Den rolling review und die Zulassung im conditional approval – also eine bedingte Zulassung.

Normalerweise reicht eine Firma ihren Zulassungsantrag erst ein, wenn das komplette Zulassungsdossier fertig vorliegt, alle Studien fertig sind, der Herstellungsprozess auf festen Beinen steht und die Zulassungsreife erreicht ist. Bei den COVID – Impfstoffen gibt es einen sogenannten „rolling review“ – die Firmen können also – bevor sie die eigentliche Zulassung beantragen – schubweise schon einreichen, was bereits fertig ist und die Behörde hat diese Teile bereits begutachtet, bewertet und eventuelle Mängel identifiziert, bevor das nächste Datenpaket der Firma anrollt. Durch diese „Parallelarbeit“ spart man eine große Menge an Zeit. Diese Einreichungen wurden zusätzlich ebenfalls zeitlich priorisiert, durften sich also überall „vordrängen“.

Eine bedingte Zulassung ist in der EU gesetzlich geregelt und bedeutet, dass noch Daten ausständig sind, deren Einreichung verpflichtend ist, da die Zulassung ansonsten erlischt. Es muss aber schon für die initiale Zulassung eine gründliche gutachterliche Überprüfung von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit möglich sein, und dies wird im gleichen Rahmen wie sonst auch durchgeführt. Die COVID – Impfstoffe unterliegen zudem einer besonderen Überwachung – anstatt wie sonst bei neuen Produkten alle 6 Monate müssen die Firmen hier monatlich aktualisierte Sicherheitsberichte vorlegen. Die klinischen Zulassungsstudien müssen für weitere 2 Jahre fortgeführt werden.

Die bedingte Zulassung ist NICHT dasselbe wie eine sogenannte Notfallzulassung, wie sie für die COVID – Impfstoffe z.B. in den USA und England erteilt wurde.

Was ist also hier in dieser „Turboentwicklung und –zulassung“ passiert? Wurde etwas Unmögliches möglich gemacht?

Nein. Man hat einfach optimale Rahmenbedingungen auf allen Ebenen geschaffen. Würde man dies bei jedem anderen Impfstoff ebenso machen, könnte jeder andere Impfstoff auch ähnlich schnell entwickelt und zugelassen werden. Nur ergibt sich im „normalen Alltag“ einfach nicht die Notwendigkeit.

In einer Pandemie wie der aktuellen jedoch, in der wir eine Kombination aus tragischen gesundheitlichen Folgen, Todesfällen und drohendem Kollaps der Gesundheitssysteme haben, parallel massive wirtschaftliche, soziale und emotionale Schäden, Lücken in der Bildung unserer Kinder und in der unser normales Leben in unschöner Weise auf den Kopf gestellt wurde, ist die Motivation aller Akteure sehr groß, hier möglichst effektiv an einem Strang zu ziehen. Eine Besserung oder ein Ende der Pandemie ist mit Sicherheit das, was wir uns alle am meisten wünschen.

Einen guten Überblick über den Ablauf von Impfstoffzulassungen, auch im Vergleich „normal“ zu COVID – findet man hier.

Eine der Kardinalfragen: was ist drin in Impfstoffen?

Dieser Artikel ist auf die kürzestmögliche Variante zusammengestrichen und trotzdem sehr, sehr lang, aber es ist nunmal DAS Thema bei Impfstoffen schlechthin: WAS IST DA ÜBERHAUPT ALLES DRIN????

Berge von Gerüchten, Behauptungen und Fragen beziehen sich auf die Inhaltsstoffe von Impfstoffen. Und vorweg: es ist nicht möglich, jeden einzelnen davon in einem Blogartikel unter die Lupe zu nehmen – aber vielleicht ist es schon hilfreich, einfach einmal einen allgemeinen Überblick zu bieten.

Insgesamt bewegt sich die Anzahl der existierenden Inhaltsstoffe – exklusive des Antigens! in allen derzeit zugelassenen Impfstoffen (wenn man auch Puffersalze etc. mit einrechnet) irgendwo zwischen 150 und 200, und das alleine im Humanbereich. Wenn man die Veterinärimpfstoffe mit einrechnet, noch deutlich mehr. Allerdings enthält ein einzelner Impfstoff meist in Summe nur recht wenige verschiedene Inhaltsstoffe, manche Inhaltsstoffe kommen dafür auch nur in einem einzigen Produkt vor.

Einfacher ist es, sich klarzumachen, dass man sie im Prinzip in 3 große Gruppen einteilen kann, nämlich in Wirkstoff / Hilfsstoffe / Produktionsrückstände.

Der Wirkstoff, das Antigen

Hierbei handelt es sich um Bakterien, Viren oder Toxine bzw. deren Bestandteile. Diese sind entweder noch vermehrungsfähig, aber abgeschwächt (attenuierte Lebendimpfstoffe) oder inaktiviert oder rekombinant, also mit gentechnischen Methoden, hergestellt (Totimpfstoffe).

Das Antigen ist der Anteil, der für die Funktion des Impfstoffes zuständig ist: die Antigene tragen sogenannte Epitope (spezielle Oberflächenstrukturen), anhand derer unser Immunsystem Antikörper bilden kann (Schlüssel – Schloß – Prinzip). Werden wir später mit dem betreffenden Erreger infiziert, kann das Immunsystem diese Struktur wiedererkennen und die Erreger bekämpfen.

Mit den Vektor-, den mRNA und im Veterinärbereich den DNA – Impfstoffen hat eine neuere Generation Einzug gehalten: bei dieser Art Impfstoff ist nicht das Antigen, sondern ein Bauplan für das Antigen enthalten, welcher unseren Körper selber das Antigen herstellen lässt.

Hilfsstoffe

Dies sind Substanzen, die hinzugefügt werden, um eine bestimmte Funktion zu erfüllen. Dazu gehören zum Beispiel:

Adjuvantien (Wirkverstärker)

Diese werden nur bei sogenannten „Totimpfstoffen“ benötigt (mit einer einzigen Ausnahme: Montanide bei manchen Lebendimpfstoffen gegen Infektiöse Bronchitis bei Hühnern) und auch da nicht bei allen. In den meisten Fällen handelt es sich dabei um Aluminiumverbindungen.

Diese Aluminiumverbindungen sind nicht giftig und bedeuten auch nicht, dass der Körper mit Metallen belastet wird. An dieser Stelle ein kleiner Ausflug in die Chemie: Elemente und Verbindungen sind zwei unterschiedliche Dinge. Nehmen wir als Beispiel die beiden Elemente Natrium und Chlor: beide werden in minimalen Mengen in unserem Körper gebraucht, in größeren Mengen sind sie jedoch für uns sehr giftig und schädlich. Eine Verbindung von Natrium und Chlor zu Natriumchlorid bildet jedoch das ganz normale Kochsalz, das wir jeden Tag in unserem Essen zu uns nehmen. Wenn ein Impfstoff Aluminiumsalze als Wirkverstärker enthält, dann liegen diese als Aluminiumhydroxid oder Aluminiumphosphat vor. Andere Adjuvantien können z.B. Squalen oder Monophoshoryl – Lipid A enthalten. Im Veterinärbereich finden auch teilweise Substanzen wie Ginseng Anwendung als Adjuvans und häufig auch wie oben schon erwähnt Montanide oder Saponine wie Quil A, ein Extrakt aus dem Seifenrindenbaum.

All diese unterliegen sehr strikten Prüfprozessen und sowohl für Humanimpfstoffe als auch für Veterinärimpfstoffe gibt es in der Zulassung eigene Guidelines speziell für Adjuvantien.

Nanolipidpartikel

Hier haben wir einen neuen Hilfsstoff, der bei den mRNA – Impfstoffen verwendet wird. Die mRNA muss an kleine Lipidpartikel gekoppelt werden, um optimal in die Zellen aufgenommen zu werden. Diese Lipidpartikel enthalten unter anderem PEG (Polyethylenglykol), welches bereits ein altbekannter Bestandteil etlicher Arzneimittel und Kosmetika ist und bei den aktuellen COVID – Impfstoffen nach derzeitigem Kenntnisstand als Auslöser für die selten beobachteten heftigeren allergischen Reaktionen angesehen wird.

Stabilisatoren

Stabilisatoren – wie der Name schon sagt – stabilisieren das Antigen. Der Impfstoff bleibt dadurch länger haltbar und das Antigen behält seine Eigenschaften. Ein bekannter Stabilisator ist zum Beispiel Humanalbumin.

Konservierungsmittel

Das bekannteste ist wohl Thiomersal. Dieses ist mittlerweile seit rund 20 Jahren in Humanimpfstoffen nicht mehr enthalten, in Veterinärimpfstoffen inzwischen auch eher selten. Bei Thiomersal handelt es sich um eine Quecksilberverbindung und kein reines Quecksilber.

Der Grund, warum man in Humanimpfstoffen und auch den meisten Veterinärimpfstoffen keine Konservierungsmittel mehr benötigt, sind die deutlich verbesserten Herstellungsbedingungen mit Sterilabfüllung und die Verwendung von Einzeldosen in Fertigspritzen. Die wenigen Veterinärimpfstoffe, in denen noch ein Konservierungsmittel enthalten ist, sind sogenannte „Multidose – Container“ – Behältnisse, in denen eine Impfstoffmenge für 20, 50, 100 oder mehr Dosen enthalten ist. Hier ist es natürlich wichtig, bakterielle Besiedelung zu verhindern, wenn ein solcher Behälter für längere Zeit geöffnet bleibt.

Es gibt noch weitere Arten von Hilfsstoffen – im Veterinärbereich zum Beispiel Farb- und Aromastoffe. Hühner werden oft am ersten Lebenstag direkt nach dem Schlüpfen geimpft – mit Impfstoffen, die auf die Küken gesprüht werden und die sie oral aufnehmen, wenn sie sich selbst oder den Artgenossen das Gefieder putzen. Hier werden Aromastoffe beigemengt, damit’s besser schmeckt und auch Farbstoffe – es gibt eigene Studien, um festzustellen ob die Küken lieber grüne, rote oder lila Tröpfchen picken, die betreffende Farbe wird beigemischt, um die Aufnahme zu verbessern. Die Lieblingsfarben der Küken dürften übrigens rot und blau sein, wenn man sich die Studienergebnisse ansieht 😉

Produktionsrückstände


Hierbei handelt es sich um Reste aus dem Herstellungsprozess, welche sich nicht vollständig herausreinigen lassen, meist aber nur in minimalen Spuren unterhalb der Nachweisgrenze enthalten sind. Impfstoffproduktion läuft sehr unterschiedlich ab. Bakterien vermehrt man auf Nährmedien, Viren in lebenden Zellen (Zellkultur oder Hühnerei), bei rekombinanten Produkten oder Plattformen kommen teilweise Zellkulturen, teilweise andere Prozesse zum Tragen und davon abhängig unterscheiden sich auch die sonstigen Materialien, die man für die Herstellung benötigt. Man könnte ein ganzes Buch schreiben, würde man alle hier aufzählen und beschreiben. Ein paar typische Beispiele (die auch immer wieder in Diskussionen aufpoppen) sollen jedoch genannt werden:

Formaldehyd

Damit werden die meisten Antigene in den Totimpfstoffen inaktiviert, z.B. das Virus beim FSME – Impfstoff oder das Toxin beim Tetanus – Impfstoff. Die Struktur bleibt erhalten, aber die Wirkung geht verloren – das Immunsystem kann es also noch immer gut erkennen, es kann aber nichts mehr anrichten. Formaldehyd ist ein regulärer Bestandteil unseres eigenen Stoffwechsels – die minimalen Spuren in Impfstoffen liegen deutlich unterhalb der Menge, die wir laufend in unserem Blut haben. Die vielfach befürchtete Schädlichkeit liegt im Einatmen formaldehydhaltiger Gase (was bei Impfstoffen völlig irrelevant ist), wie es bei bestimmten Lacken und Farbstoffen vorkommen kann. Auch der Rauch einer Zigarette enthält wesentlich mehr Formaldehyd als alle Impfstoffe zusammen. Zum Mengenvergleich: mit der Nahrung nehmen wir täglich bis zu 14 mg Formaldehyd auf (je vegetarischer wir essen, desto mehr). 50 mg produziert unser Körper selbst pro Tag. Die Obergrenze bei einem Impfstoff liegt bei 0,2 mg und wird in der Realität bei weitem nicht erreicht.

Antibiotika

Diese sind nur in manchen klassischen viralen Impfstoffen enthalten. Mit der Beimengung von Antibiotika verhindert man während der Vermehrung von Viren in der Zellkultur bakterielle Besiedelung. Diese werden also nicht dem Impfstoff beigemengt, sondern in der Herstellung den Zellkulturen, minimale Spuren davon können im Endprodukt verbleiben, weshalb dies eine wichtige Information für starke Allergiker darstellt. Aufgrund der weltweit stark verbreiteten Allergie gegen Penicillin wird dieses übrigens niemals zu diesem Zweck eingesetzt! Meist sind es Substanzen wie Neomycin oder Kanamycin.

Polysorbat

Polysorbat ist ein Emulgator und kann sowohl als Hilfsstoff als auch als Produktionsrückstand enthalten sein: es verhindert die Bildung von Aggregaten (Zusammenlagerung zu größeren Klumpen), wozu einige Viren neigen. Polysorbat als Hilfsstoff verhindert die Aggregatbildung im Endprodukt – Aggregate können hier für stärkere Lokalreaktionen oder vermehrte Fieberreaktionen verantwortlich sein. Umgekehrt will man Aggregate auch in der Herstellung verhindern, einerseits wegen der Ausbeute an Viren (Aggregate passen nicht durch die Filter) oder bei der Inaktivierung (bei Aggregaten könnte es geschehen, dass die Viren im Inneren des Aggregates nicht ausreichend lange dem inaktivierenden Stoff, z.B. dem Formaldehyd, ausgesetzt sind). Auch bei Potency – Tests (Bestimmung des Wirkwertes) können Aggregate falsch negative Ergebnisse liefern. Polysorbat ist auch ein gängiger Inhaltsstoff in vielen Lebensmitteln.

Die Story mit den Zellen

Ganz, ganz häufig werden Zellen, vor allem Tumorzellen, in diversen Diskussionen erwähnt. Erstens: Tumorzellen sind grundsätzlich nicht zur Herstellung von Humanimpfstoffen zugelassen, diese Aussage ist also immer falsch. Und zweitens sind in einem Humanimpfstoff niemals – wie oft fälschlich behauptet – ganze Zellen enthalten. Dies ist biologisch nicht möglich, da Viren bei der Infektion einer Zelle diese zerstören und somit nach der Anzucht des Virus gar keine Zellen mehr vorhanden sind. Die Zellreste werden beim Entleeren der Fermenter durch Filtern entfernt. Möglich sind natürlich Reste von Proteinen oder Zell – DNA, welche sich aber meist gut herausreinigen lassen; in einigen Produkten wird auch z.B. Benzonase eingesetzt, um DNA – Reste zu verdauen.

Eine Ausnahme sind hier wiederum Veterinärimpfstoffe: es existieren sogenannte zellassoziierte Impfstoffe – man verimpft also Zellen, welche das gewünschte (rekombinant hergestellte) Virus enthalten. Dies kommt vor allem beim Geflügel vor.

Und dann kennen wir noch die Geschichte mit den abgetriebenen Föten. Die Antigene für insgesamt 3 Impfstoffe, nämlich Röteln-, Varizellen (Windpocken)- und Hepatitis A (infektiöse Gelbsucht) – Impfstoffe, werden auf fötalen Zelllinien hergestellt. Allerdings braucht man hierfür nicht ständig neue Föten, sondern die Zellen für die betroffenen Zelllinien wurden einmalig in den 1960er Jahren gewonnen und werden seither im Labor weitergezüchtet. MRC-5-Zellen sind Lungenfibroblastenzellen aus einem gesunden männlichen abortierten Fötus, 14. Schwangerschaftswoche, entnommen 1966 und Wi-38-Zellen sind Lungenfibroblastenzellen aus einem gesunden weiblichen abortierten Fötus, 3. Schwangerschaftsmonat, entnommen 1961. Die Gewinnung von Zellen war natürlich nicht der Grund für die Aborte.

Bei den neuen Vektorimpfstoffen kommen teilweise menschliche embryonale Zellen für die Anzucht des Vektorvirus zur Anwendung, sogenannte HEK – Zellen. Dies sind embryonale menschliche Nierenzellen, diese Zelllinie wurde Anfang der 1970er Jahre etabliert. Der Name der kommerziellen Zellkultur – Variante ist übrigens T – Rex 😉

Bei all diesen Zellen (auch bei den Verozellen, die aus Affennieren stammen) muss man also niemals ständig neue Tiere oder auch Föten gewinnen. All diese Zellen wurden einmalig gewonnen und werden seither in Zellbanken konserviert und weitergezüchtet und in der Impfstoffherstellung in Form eines „Saatgutsystems“ angewendet.

Kleiner Exkurs: was ist ein Saatgutsystem?

Viren benötigen zur Vermehrung eine lebende Zelle. Das bedeutet, dass man für die Produktion viraler Impfstoffe zur Anzucht und Vermehrung der Viren entweder ein bebrütetes Hühnerei oder kultivierte Zellen benötigt. Im Fall der Verwendung von Hühnereiern oder Hühnerzellen können Reste von entsprechendem Eiweiß enthalten sein, welches aber nur in ganz seltenen Fällen bei extremen Allergien eine Rolle spielt.

Zellen werden eingeteilt in primäre Zellen (frische Entnahme aus dem Gewebe, werden nicht weitergezüchtet), z. B. Hühnerfibroblastenzellen, und Zellen, welche in Zellbanken kultiviert werden, nämlich diploide und kontinuierliche Zelllinien. Zellen sind bei minus 70 °C oder in flüssigem Stickstoff quasi unbegrenzt haltbar und diese kann man als Saatgutsystem etablieren. Wird Impfstoff produziert, wird eine sehr kleine Menge dieser Zellen entnommen und weiter kultiviert, bis sie sich genug vermehrt haben, um sie mit dem jeweiligen Virus infizieren zu können. Für den nächsten Produktionsdurchgang entnimmt man wiederum eine kleine Menge exakt derselben Zellen.

Dieselbe Vorgehensweise existiert auch für die Erreger, welche vermehrt werden.

Die Verwendung von Saatgutsystemen bei allen Arten vermehrungsfähiger Objekte in der Impfstoffherstellung (Viren, Bakterien, Zellen…) garantiert eine konsistente Herstellung von gleichbleibender Qualität und auch hohe Sicherheit, da diese Systeme exzessiv auf Verunreinigungen, genetische Stabilität und sonstige wichtige Eigenschaften kontrolliert werden und ihre Charakteristik gut bekannt ist. Diese Vorgehensweise ist für Impfstoffhersteller zwingend vorgeschrieben.

Viele wissen nicht, dass das Antigen in einem Impfstoff quasi unveränderlich ist. Man kann bei einem Masernimpfstoff, wenn das Fläschchen mit dem Saatvirus leer ist, nicht einfach ein neues Masernvirus verwenden – dies würde eine komplett neue Zulassung erfordern.

Wer schon mal näher in die Fachtexte des Impfstoffes FSME Immun hineingeschaut hat, kann bei der Bezeichnung des Antigens lesen „Stamm Neudörfl“. Dieses Virus wurde aus insgesamt 5 Zecken isoliert, die man im burgenländischen Ort Neudörfl von einem Buben abgepflückt hat. Das war im Jahr 1965 und es ist immer noch exakt dieses Virus im Impfstoff. Die Anwendung solcher Saatgutsysteme macht dies möglich.

Wieviel darf nun von all diesen Dingen in einem Impfstoff drin sein und wie wird das geprüft?

Klar definierte Grenzwerte sind sowohl für die In Prozess – Kontrollen während der Herstellung als auch für das jeweilige Endprodukt in den sogenannten Monographien (welche es allgemein für Impfstoffe, gesondert für jeden einzelnen Impfstofftyp und auch für einzelne Ausgangsmaterialien, Methoden etc. gibt) des Europäischen Arzneibuches geregelt, welches Gesetzescharakter hat.

Im Rahmen des Zulassungsverfahrens müssen für all diese verwendeten Materialien Analysezertifikate vorgelegt werden und es muss bekannt sein, wer der Zulieferer ist und wie sämtliche Qualitätskontrollschritte rund um jedes einzelne Material ablaufen.


Wenn man die konkreten Inhaltsstoffe eines bestimmten Impfstoffes erfahren möchte, kann man dies in der jeweiligen Fachinformation an folgenden Stellen nachlesen:


Abschnitt 2 (Qualitative und Quantitative Zusammensetzung): Informationen zum Antigen, ggf. zum Substrat (z. B. Zellart, Hühnerei) auf dem das Antigen vermehrt wurde bzw. bei Vektor, DNA und mRNA die genaue Benennung derselben. Hier sind auch die Art des Adjuvans (Wirkverstärker) und Konservierungsmittels erwähnt, falls in diesem Impfstoff vorhanden.
Abschnitt 6.1: Alle anderen Substanzen (z. B. Wasser, Salze, Puffer, Stabilisatoren etc.).

In Humanimpfstoffen sind manchmal auch Informationen in Abschnitt 4.3 (Gegenanzeigen) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) zu finden: über Spuren aus der Produktion (z. B. Formaldehyd, Antibiotika, Hühnereiweiß etc.). Diese Inhaltsstoffe sind nur in sehr geringen, teilweise kaum mehr nachweisbaren Mengen enthalten, können jedoch für entsprechende Allergiker von Bedeutung sein.

Übrigens hat die Anwendung von sogenannten Kombinationsimpfstoffen, also Impfstoffen, die gleich vor mehreren Erkrankungen schützen (6fach – Impfung der Babies und Kleinkinder, 4fach – Impfung gegen Tetanus, Diphtherie, Keuchhusten und Polio etc.) die Summe der pro Impfstoff verabreichten Hilfsstoffe und Produktionsrückstände deutlich reduziert.

Empfehlung zum Abschluss: schon älter, aber trotzdem interessant zu lesen ist diese Publikation.

Der „Beipackzettel“ – eine Quelle vieler Missverständnisse

Heute mal ein eher trockenes, aber dennoch wichtiges und auch von Ärzten/Tierärzten häufig unterschätztes Thema – der „Beipackzettel“!

Wir kennen ihn vor allem als kunstvoll gefaltetes Stück Papier, das man selbst mit größter Anstrengung nie wieder in den Originalzustand „zurückfalten“ kann, wenn man es erstmal aus der Verpackung eines Arzneimittels herausgenommen und ausgebreitet hat.

Wahlweise hört man (bei allen Arzneimitteln): „Das will ich gar nicht lesen, was da drinsteht! Da krieg ich ja Angst!“ und andererseits (bei Impfstoffen): „Mein Arzt hat mir den nicht gegeben! Der ist ja geheim! Da wird uns verheimlicht, was im Impfstoff drin ist!“

Tatsächlich ist er aber nicht geheim, man findet ALLE Texte online, ganz schnell mit wenigen Klicks. Und Angst muss man auch nicht davor haben!

Aber zuallererst:

Er heißt tatsächlich gar nicht „Beipackzettel“. Er heißt „Gebrauchsinformation“ oder im Gesetzestext auch „Packungsbeilage“.

Genau genommen gibt es sogar 3 Dokumente zur Produktinformation: die Fachinformation, die Gebrauchsinformation und die Kennzeichnung. Letztere bezieht sich auf die Aufschriften auf den diversen Verpackungsschichten eines Arzneimittels.

Die Fach- und Gebrauchsinformation enthalten im Prinzip denselben Inhalt, sind aber unterschiedlich strukturiert und unterscheiden sich im genauen Wortlaut. Das liegt daran, dass

  • die FACHINFORMATION für den Arzt/Tierarzt vorgesehen ist und
  • die GEBRAUCHSINFORMATION (Packungsbeilage) für den Patienten/Patientenbesitzer.

Um den Unterschied zwischen beiden zu verdeutlichen, ein Beispiel (aktuellerweise nehmen wir Comirnaty®, den ersten zugelassenen COVID – Impfstoff):

Zum Thema „Schwangerschaft“, Wortlaut der Fachinformation: „Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Comirnaty bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Die Verabreichung von Comirnaty in der Schwangerschaft sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken für Mutter und Fötus überwiegt.“

Zum Vergleich in der Gebrauchsinformation: „Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor dem Erhalt dieses Impfstoffes Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.“

Oder ein Beispiel aus der Auflistung der möglichen Nebenwirkungen, in der Fachinformation: „Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Lymphadenopathie“

In der Gebrauchsinformation: „Gelegentliche Nebenwirkungen: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen: vergrößerte Lymphknoten“

Man sieht also: die Fachinformation ist in „Fachsprache“ – für den Arzt/Tierarzt – verfasst, die Gebrauchsinformation hingegen in laientauglicher Sprache für den Patienten(besitzer); für Gebrauchsinformationen werden auch Lesbarkeitstests durchgeführt.

Allem, was in der Fach- und Gebrauchsinformation genannt ist, liegt eine große Menge an detaillierten Daten zugrunde, die im Rahmen des Zulassungsverfahrens bewertet werden – während des Verfahrens wird in den konkreten Wortlaut und die Optimierung dieser Dokumente auch extrem viel Arbeit investiert.

Da die Fachinformation teilweise auch Hinweise beinhaltet, die nur für den Arzt/Tierarzt bedeutsam sind, ist es wirklich wichtig, dass sich medizinisches Fachpersonal an die Fachinformation hält und sich nicht auf die Gebrauchsinformation vulgo Beipackzettel verlässt!

Die Struktur dieser sogenannten Fachtexte und auch, welche Informationen enthalten sind, ist streng geregelt, durch Gesetze und Guidelines. Der Inhalt sagt uns alles, was für die Anwendung wesentlich ist, nämlich zum Beispiel

  • zu welchem Zweck wird das Arzneimittel verwendet?
  • für welche Altersgruppe ist es geeignet?
  • In welcher Form und wie oft muss es verabreicht werden und für wie lange?
  • welche Nebenwirkungen können auftreten und in welcher Häufigkeit?
  • gibt es bekannte Probleme, wenn man an bestimmten Grunderkrankungen leidet oder gleichzeitig andere Arzneimittel einnimmt?
  • welche Inhaltsstoffe sind drin?
  • wie lagert man das Arzneimittel richtig und wie lange ist es haltbar?

So sehr es für den Arzt oder Tierarzt ein Muss ist, die Fachinformation zu lesen, so empfehlenswert ist es auch für Patient(enbesitzer), sich die Zeit für die Gebrauchsinformation zu nehmen. Gerade Patienten mit Dauermedikation passiert es immer wieder, dass der Arzt fragt: „Nehmen Sie Medikamente?“ bevor er etwas verschreibt. Oft ist die Antwort „nein“ – und zuhause fällt einem ein, dass man ja die Pille nimmt. Oder die tägliche Dosis Schilddrüsenhormone. Oder auch pflanzliche Präparate – und weil das so eine Alltagsroutine ist, vergisst man das beim Arzt. Zuhause fällt es einem ein und dann kann man auch selbst nachlesen, ob es Unverträglichkeiten gibt.

Es stehen in der Gebrauchsinformation auch Details zur Einnahme drin – vor dem Essen/Füttern oder währenddessen oder danach. Oder mit Abstand zur Nahrungsaufnahme. Oder auf keinen Fall mit Milch oder bestimmten Säften – das ist wirklich wichtig zu wissen.

Das ganz gefürchtete Kapitel sind immer die Nebenwirkungen mit dem vielfach gesagten Satz „Das will ich nicht lesen!“ Warum muss man keine Angst vor dem Kapitel mit den Nebenwirkungen haben? Und wie kommen die Nebenwirkungen überhaupt in die Fach- und Gebrauchsinformation?

Die gelisteten Nebenwirkungen werden in den klinischen Studien VOR und auch NACH der Zulassung erhoben. Weiters sind Nebenwirkungen aus dem sogenannten Spontanmeldesystem enthalten. Fürchten muss man sich davor nicht – die Auflistung beschreibt lediglich, was auftreten KÖNNTE oder eben bisher schon beobachtet wurde.

Und was bedeutet „Spontanmeldesystem“?

Wenn nach Verabreichung eines Arzneimittels eine unerwünschte Wirkung auftritt – besonders eine, die nicht in der Fach- oder Gebrauchsinformation gelistet ist oder die deutlich stärker ist als bekannt – dann sollte dies unbedingt an die Arzneimittelbehörde gemeldet werden. Dies geht ganz einfach online und kann vom behandelnden Arzt/Tierarzt oder auch vom Patienten selbst gemacht werden. Solche Meldungen fließen in eine EU – weite Datenbank ein und stellen daher einen wesentlichen Beitrag zur Sicherheit von Arzneimitteln dar – stellt man fest, dass eine neue Nebenwirkung oder eine bekannte Nebenwirkung in veränderter Stärke oder Häufigkeit auftritt, dann werden auch die Fach- und Gebrauchsinformation entsprechend geändert.

Diese Überwachung nach der Zulassung und während der gesamten Dauer, während der ein Arzneimittel auf dem Markt ist, nennt man Pharmakovigilanz.

Die Ergebnisse aus diesen Spontanmeldungen und auch aus den Studien, die nach der Zulassung gemacht werden, ergeben zusammen die Daten in der Langzeitbeobachtung und führen somit zu den gerade bei den COVID – Impfstoffen vielfach angesprochenen Langzeitdaten, die sich bei Impfstoffen eben auf die Anzahl der Geimpften und nicht die Dauer in Jahren bezieht.

Abgesehen vom Nebenwirkungsprofil können sich auch andere Dinge in der Fach- und Gebrauchsinformation ändern, zum Beispiel die Dauer der Haltbarkeit. Oder es fällt durch eine Änderung im Herstellungsprozess ein Inhaltsstoff weg oder es kommt ein neuer dazu. Wenn es neue Studienergebnisse gibt, können sich auch Altersgrenzen ändern, bei Impfstoffen die Auffrischungsintervalle oder das Arzneimittel kann für eine zusätzliche Gruppe angewendet werden wie z.B. Schwangere, Diabetiker etc. Daher ist es besonders wichtig, immer in der gerade aktuellsten Version nachzuschauen. Wenn man also online sucht, nicht einfach den Namen des Arzneimittels googeln, sondern auf der Website der Arzneimittelbehörden nachsehen. In Österreich ist dies das Arzneispezialitätenregister auf der Website des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen.

In dieser Suchmaske unter „Bezeichnung“ den Namen eingeben, dann erscheinen unten Fach- und Gebrauchsinformation in der aktuellen Version.

Handelt es sich um ein Arzneimittel, das in einem EU – Verfahren zugelassen wurde, findet man die Dokumente in allen Sprachen aller Mitgliedsstaaten auf der Website der EMA. Hier kann man es auch via Google versuchen: gibt man im Suchfeld die Worte „EMA product information Arzneimittelname“ ein, kommt man direkt dorthin.

Übrigens: das Ablaufdatum, das außen auf der Verpackung aufgedruckt ist (und bei Impfstoffen auch auf dem Klebeetikett für den Impfpass steht) ist bei Arzneimitteln tatsächlich ein Ablaufdatum und NICHT wie bei Lebensmitteln ein Mindesthaltbarkeitsdatum!

Und die vielfach angesprochenen geheimnisvollen Inhaltsstoffe von Impfstoffen findet man an folgenden Stellen der Fachinformation:

Humanarzneimittel: Abschnitt 2., 4.3, 4.4 und 6.1

Veterinärarzneimittel: Abschnitt 2. und 6.1

Wer zwischendurch etwas wirklich Unspektakuläres und eher – naja – Unspannendes 🙂 lesen will, kann es mit der Guideline für die Erstellung einer Fachinformation versuchen.

Zusammenfassend kann man sich also merken:

Fach- und Gebrauchsinfomation lesen! Die Informationen sind wichtig für eine sichere Anwendung!

Das richtige Dokument lesen – medizinisches Fachpersonal die Fachinformation, Patienten(besitzer) die Gebrauchsinformation (den „Beipackzettel“)!

Die Dokumente können sich ändern – daher bei online – Suche immer auf den Seiten der Arzneimittelbehörden nachsehen, um sicher die aktuellste Version zu bekommen!

Nebenwirkungen an die Behörde melden – dies ist ein wesentlicher Beitrag zur Arzneimittelsicherheit!

mRNA-, DNA- und Vektor – Impfstoffe: die modernen Plattformtechnologien

Impfstoffe gibt es mittlerweile wirklich schon sehr lange – in den unterschiedlichsten Varianten gegen die unterschiedlichsten Erreger. Man bekommt bei einer Impfung sogenannte Antigene (Viren, Bakterien, Toxine oder Bestandteile von solchen) verabreicht, das Immunsystem erkennt diese als „fremd“ und bildet Antikörper. Wenn dann der echte Erreger, der sogenannte Wildtyp, auftaucht, identifizieren ihn diese Antikörper anhand seiner Gestalt und können ihn eliminieren.

Diese Antigene können auf verschiedene Weise hergestellt werden – man kann ganze Viren inaktivieren (z.B. FSME), man kann sie inaktivieren und zerstückeln (z.B. Influenza), man kann mittels gentechnischer Methoden überhaupt nur Bestandteile eines Erregers herstellen (z.B. Hepatitis B), man kann Erreger abschwächen (attenuieren), sodass sie sich im Körper zwar noch vermehren, uns aber nicht mehr krankmachen können (z.B. Masern).

Was gehört nun aber zu den „Plattformtechnologien“?

mRNA – Impfstoff

Unsere eigenen Körperzellen produzieren Proteine. Stellen wir uns zum Vergleich vor, jemand möchte ein Haus bauen. Dazu braucht man einen Bauherrn, der die Idee im Kopf hat, wie das Haus aussehen soll (DNA). Also zeichnet dieser einen Bauplan (mRNA) und anhand des Planes wird das fertige Haus gebaut (Protein). Diese Vorgänge nennt man Transkription (Übersetzung von DNA in mRNA) und Translation (Übersetzung von mRNA in ein Protein).

Was geschieht bei der mRNA – Impfung? Wir geben der Zelle einen zusätzlichen Bauplan in die Hand. Vergleichbar damit, dass jemand dem Bauherrn vorschlägt: „Bau doch noch eine Garage dazu!“ und ihm den Plan für die Garage (mRNA – Impfstoff) in die Hand drückt. Und diese Garage sieht exakt genauso aus wie das gewünschte Antigen (bei den aktuellen COVID – Impfstoffen das sogenannte „Spike“ – Protein des Coronavirus) – ein Stückchen, gegen das unser Immunsystem Antikörper bilden kann.

Dieser Bau des Proteins anhand des Planes in der mRNA erfolgt außerhalb des Zellkerns, die mRNA kommt also nicht mit der DNA in Berührung.

Der Molekularbiologe Martin Moder hat ein tolles, kurzes und gut verständliches Video darüber gemacht.

Manchmal hört man, dass Bedenken geäußert werden, weil es so ein Impfstoff ja bisher noch nie durch eine Zulassung geschafft hätte. Das ist nicht richtig – es wurde nur bisher einfach noch keiner eingereicht. Die aktuellen COVID – Impfstoffe sind die ersten, für die jemals ein Zulassungsantrag gestellt wurde.

DNA -Impfstoff

Ein DNA – Impfstoff funktioniert – ganz grob vom grundlegenden Prinzip her – ähnlich. In diesem Fall bekommt der Geimpfte ein Plasmid verabreicht – ein ringförmiges DNA – Stück, welches den genetischen Code für das gewünschte Antigen enthält. Dieses wandert in den Zellkern und dort läuft der ganz normale Vorgang der Transkription ab, wie er auch sonst in der Zelle stattfindet. Anstatt wie beim mRNA – Impfstoff gleich den fertigen Bauplan zu bekommen, bekommt die Zelle quasi einen zweiten Bauherrn und muss den zweiten Bauplan erst selbst zeichnen und dann das Antigen selbst bauen.

Plasmide sind wesentlich stabiler und widerstandsfähiger als RNA und daher leichter herzustellen und zu lagern.

In Europa ist bereits seit einigen Jahren ein DNA – Impfstoff zugelassen: Clynav®, ein Impfstoff für Lachse gegen ansteckende Bauchspeicheldrüsenentzündung.

Die Ambitionierten unter den Lesern können auch das öffentliche Gutachten zu diesem Impfstoff lesen.

Dieser Impfstoff wird vorwiegend in großen Lachsfarmen eingesetzt und mittels intramuskulärer Injektion am Einzeltier verimpft, in Narkose.

Ein Vorteil von DNA- und RNA – Impfstoffen ist die Reinheit. Da man kein Virus isolieren und anzüchten muss und keine Zellkulturen verwendet, fallen das Risiko einer möglichen Verunreinigung mit anderen Viren oder sonstigen Erregern und die bei Impfstoffen normalerweise geforderten exzessiven Testprogramme auf eben diese Verunreinigungen weg; die Herstellung ist also deutlich einfacher. Die fertigen Impfstoffe benötigen kein Adjuvans und enthalten generell nur wenige Inhaltsstoffe.

Vektor – Impfstoff

Bei Vektorimpfstoffen dient als Basis ein herkömmliches Virus (gängig sind hier im Humanbereich z.B. unterschiedliche Adenoviren, modifizierte Pockenviren (MVA) oder auch abgeschwächte Masernviren). Man verändert das Virus mittels gentechnischer Methoden, wodurch es einerseits unschädlich für den Geimpften ist und andererseits den genetischen Code des gewünschten Antigens trägt.

Das bedeutet: man benutzt ein nicht krankmachendes Virus, das die Zelle auf normalem Weg infiziert, das aber nicht seine eigene Vervielfältigung veranlasst (wie bei einer normalen Infektion), sondern die Zelle das gewünschte Antigen bauen lässt. Es gibt auch Vektoren, die dem Körper vorgaukeln, sie wären eigentlich ein Coronavirus. Dies geschieht, indem man das Vektorvirus so umstrukturiert, dass es an seiner Oberfläche Proteine trägt, die es wie ein Coronavirus aussehen lassen.

Vektorimpfstoffe sind sowohl im Human- als auch im Veterinärbereich bereits zugelassen.

Im Veterinärbereich gibt es einige Vektorimpfstoffe, die man gleich „doppelt“ nutzen kann: wenn der Impfstoff vor 2 unterschiedlichen Krankheiten oder vor 2 verschiedenen Varianten desselben Virus schützen soll, packt man dem Impfvirus, das dann gleichzeitig als Antigen und als Vektor dient, den genetischen Code des zweiten Virus mit ein und veranlasst die Zelle somit, mittels Infektion durch EIN Virus die Antigene für ZWEI Viren zu bauen.

Zusammengefasst: das Besondere an diesen drei Impfstoffvarianten (mRNA, DNA, Vektor) ist, dass der Körper nicht das Antigen verabreicht bekommt (wie wir es von den herkömmlichen Impfstoffen kennen), sondern einen BAUPLAN dafür – die Zellen des geimpften Menschen oder Tieres bauen das gewünschte Antigen also selbst. Das mit dem Impfstoff eingeschleuste Material benutzt dazu Substanzen und Mechanismen, die in der Zelle ohnehin vorhanden sind.

Proteinbasierte Impfstoffe – rekombinante Nanopartikel oder virus – like particles

Hierzu gibt es mehrere unterschiedliche Varianten. Im Groben beschrieben funktioniert es so, dass man das gewünschte Antigen durch gentechnische Methoden herstellt und an ein geeignetes Protein oder eine Protein – Lipid – Kombination koppelt. In diesem Fall wird also das Antigen verabreicht, wie bei herkömmlichen Impfstoffen, allerdings in hochgereinigter Form, da eben nur diese spezifische Antigenstruktur enthalten ist, keine anderen Virusteile. Im Lauf der Arbeit an COVID – Impfstoffen wurden hier einige optimierte Verfahren entwickelt, das Grundprinzip an sich ist jedoch nicht neu, sowohl im Human- als auch im Veterinärbereich waren und sind derartige Impfstoffe schon länger in Verwendung. Sie sollen hier nur mit erwähnt werden, da sie auch zu den Plattformtechnologien gehören.

Warum bezeichnet man diese hier genannten Impfstofftechnologien nun als „Plattformtechnologien“?

Bei all diesen Arten, Impfstoffe zu produzieren, hat man einen grundlegenden Herstellungsprozess, der sich nicht verändert – die sogenannte „Plattform“. Das bedeutet, die Art, wie mRNA, DNA – Plasmide, virale Vektoren…hergestellt werden, ändert sich nicht, ist konsistent und funktioniert immer gleich. Den genetischen Code für das gewünschte Antigen bzw. bei den proteinbasierten Impfstoffen das Antigen selbst kann man aber tauschen. So ein Wechsel lediglich der betreffenden Sequenz oder des Antigens ist wesentlich einfacher und geht viel schneller als wenn man einen kompletten Impfstoff neu entwickeln müsste.

Solche Impfstoffe sind daher sowohl im Human- als auch im Veterinärbereich schon lange in Diskussion, weil man damit besonders bei allen Arten von Seuchenausbrüchen bei Mensch und Tier eine Möglichkeit sieht, rasch Impfstoffe auf gut etablierten Herstellungsprozessen zu produzieren. Sie bieten somit grundsätzlich auch die technische Möglichkeit, bei Mutationen schneller zu reagieren.

Bei den aktuell vielfach diskutierten COVID – Impfstoffen sind alle 4 genannten Technologien mit an Bord, wobei proteinbasierte und DNA – Impfstoffe derzeit (Stand Anfang Jänner 2021) noch nicht zur Zulassung eingereicht wurden Wer sich näher für die konkreten regulatorisch – fachlichen Überlegungen auf Behördenseite bezüglich der COVID – Impfstoffe interessiert, kann einiges hier nachlesen.

Im Veterinärbereich wird derzeit an einer neuen gesetzlichen und regulatorisch – fachlichen Grundlage für die Zulassung solcher Plattformen gearbeitet, dies kann man in den Entwürfen zur neuen Veterinärarzneimittelgesetzgebung, die im Jänner 2022 in Kraft tritt, nachlesen.

Wer mitverfolgen will, welche COVID – Impfstoffe gerade (weltweit) in Arbeit sind, kann sich hier umsehen. Hier findet man eine Liste der betreffenden Herstellerfirmen, um welchen Typ von Impfstoff es sich handelt und in welchem Stadium der Entwicklung er sich gerade befindet.

Und last but not least: den fachlich fortgeschrittenen Lesern kann ich für einen Überblick über die COVID – Impfstoffkandidaten diese und diese Publikation des Virologen Florian Krammer wärmstens empfehlen.

COVID – Impfstoffe und (keine) „Langzeitdaten“

Einer der meistgesagten Sätze während der letzten Wochen: „Aber wir haben überhaupt keine Langzeitdaten für diese neuen Impfstoffe! Da kann man ja keine Spätfolgen abschätzen!“

Bevor wir uns an den grundlegenden Irrtum hinter dieser Aussage und natürlich auch ausführlichere Erklärungen heranwagen: es gibt in der Zulassung keine Definition oder Vorgabe für „Langzeit“. Und warum das so ist, sollte nach dem Lesen dieses Artikels klar sein. Lang wird nur leider dieser Text, da man dieses Thema selbst in einer vereinfachten Version nicht wirklich kurz halten kann.

In erster Linie ist es wichtig zu wissen: Impfstoffe haben eine gänzlich andere Wirkungsweise als die sogenannten „klassischen Pharmazeutika“ – unter diesem Begriff fassen wir alle Arzneimittel zusammen, die nicht mittels biologischer Methoden hergestellt werden. Klassische Pharmazeutika sind z.B. Antibiotika, Psychopharmaka, Wundsalben, Blutdrucksenker, Fieberzäpfchen, Schmerztabletten….

Was sind nun die bedeutsamen Unterschiede zwischen einem „klassischen“ Arzneimittel und einem Impfstoff?

  • Pharmazeutika haben eine sogenannte „Pharmakokinetik“. Darunter versteht man „den Weg des Arzneimittels durch den Organismus“. Man hat zu verschiedenen Zeitpunkten verschiedene Konzentrationen davon im Körper, sie können sich bei längerer Therapie anreichern, werden abgebaut (dabei entstehen neue Zwischenprodukte), sie werden in der Leber metabolisiert, über die Nieren ausgeschieden… Ein Impfstoff hat keine Pharmakokinetik, da hier nichts verstoffwechselt wird. Es gibt hier nur eine sogenannte „Pharmakodynamik“ – darunter versteht man die Wirkung, die ein Arzneimittel im Körper auslöst – in diesem Fall eine immunologische Reaktion.
  • Man bekommt Pharmazeutika meist für längere oder sogar lange Zeiträume verordnet. Man nimmt Antibiotika eine Woche lang, Antihistaminika oder Cortison für die Dauer der Pollenallergiesaison, ein Schmerzmittel, bis der Rücken nicht mehr wehtut oder einen Blutdrucksenker lebenslänglich. Einen Impfstoff bekommt man jedoch niemals als „Dauertherapie“. Man bekommt ihn einmal, vielleicht im Rahmen einer Grundimmunisierung ein zweites oder drittes Mal, aber auch das dann in Abständen von Wochen oder Monaten, danach vielleicht nie mehr oder vielleicht alle 5 oder 10 Jahre.

Bei einem Impfstoff gibt es demnach schon aus biologischen Gründen keine „Spätnebenwirkungen“, die 5 Jahre nach der Impfung plötzlich auftreten. Es werden keine neuen Metaboliten im Körper erzeugt, es reichert sich nichts an. Nebenwirkungen zeigen sich binnen weniger Stunden bis 1 – 2 Tage nach der Impfung, bei Lebendimpfstoffen nach der Inkubationszeit der natürlichen Erkrankung (z.B. sogenannte – ungefährliche – „Impfmasern“ können ca. 10 – 12 Tage nach der Masernimpfung auftreten). Auch allergische Reaktionen – ob leicht oder schwerwiegend – kommen bald nach der Verabreichung. Als sehr seltene Nebenwirkungen sind unterschiedliche Autoimmunreaktionen möglich, aber selbst diese treten spätestens nach wenigen Wochen auf.

Warum also sind Daten über einen längeren Zeitraum dennoch grundsätzlich wichtig, wenn doch ohnehin „nach Jahren“ nichts mehr zu erwarten ist?

Das liegt an möglichen seltenen und sehr seltenen Nebenwirkungen. Wenn eine bestimmte Nebenwirkung nur bei einer von 20.000 oder einer von 50.000 oder 100.000 Personen auftritt, brauchen wir eine sehr große Anzahl geimpfter Personen, um diese überhaupt zu erkennen – und bis genug Personen geimpft sind, dauert das einfach normalerweise eine längere Zeit. Auch eine umfangreiche klinische Studie kann sehr seltene Nebenwirkungen im Allgemeinen nicht zeigen.

„Langzeit“ bezieht sich bei Impfstoffen also nicht auf die Zeit, nach der eine Nebenwirkung auftritt, sondern auf die Zeit, nach der überhaupt genug Personen geimpft sind, um selbige dem Impfstoff sicher zuordnen zu können!

Wie kommt es nun zu dieser falschen Interpretation von „fehlenden Langzeitdaten“?

Beispiel 1: Sehen wir uns eine „alte“ Impfung an, die Pockenimpfung. Für diese herrschte Impfpflicht, Ende der 1970er Jahre konnten die Pocken als ausgerottet erklärt werden; die weltweite Impfkampagne war also ein durchschlagender Erfolg. Die Pockenimpfung war jedoch im Vergleich zu unseren modernen Impfungen deutlich reaktiver, in seltenen Fällen gab es auch Impfschäden durch eine impfbedingte Encephalitis (Gehirnentzündung). Diese Impfung konnte somit Langzeitschäden verursachen – einfach, weil JEDE Encephalitis dauerhafte Schäden hinterlassen kann, egal, wodurch sie entsteht. Das Wort „Langzeitschaden“ hat sich hier im täglichen Sprachgebrauch etabliert und wird vielfach fälschlich – übertragen auf die aktuelle Situation – interpretiert als „Schaden, den die Impfung erst nach langer Zeit verursacht“. Das Auftreten dieser Encephalitis geschah jedoch im Schnitt innerhalb einer Woche nach der Impfung. Das heißt, das AUFTRETEN dieser Schädigung geschah zeitnah, nicht erst nach Jahren, auch wenn die Auswirkungen jahrelang bestehen blieben!

Kleine Bemerkung am Rande: diese damaligen Impfstoffe würden es nach heutigen Kriterien nicht durch ein Zulassungsverfahren schaffen.

Beispiel 2: derzeit vielfach und gerne erwähnt: Narkolepsie beim Impfstoff Pandemrix® zu Zeiten der sogenannten „Schweinegrippe“. Die detaillierten molekularen Mechanismen für den Zusammenhang mit der Impfung sind noch immer nicht restlos geklärt, man vermutete zuerst einem Bestandteil des verwendeten Adjuvans (Wirkverstärker), die Ursache ist aber wohl das Influenzavirus selbst (auch die Erkrankung konnte Narkolepsie hervorrufen) in Kombination mit einer genetischen Veranlagung der Betroffenen. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung liegt bei etwa 1:20.000, das Auftreten geschah im Schnitt innerhalb weniger Wochen nach der Impfung, in einigen einzelnen Fällen etwa 4 Monate danach. Bemerkt hat man es aber eben auch erst nach etwa einem Jahr, gesichert noch später, weil erst dann genügend Personen geimpft waren, um diesen Zusammenhang zu erkennen. Erschwert war die Situation noch dadurch, dass diese Nebenwirkung nur in einigen wenigen – vorwiegend skandinavischen – Ländern auftrat. Auch hier hat sich in den Köpfen der Menschen festgesetzt: „Ein Spätschaden! Das war ja erst nach einem oder zwei Jahren!“. Nein, war es nicht! Es trat viel früher auf, aber aufgrund der erst dann erreichten ausreichenden Durchimpfungsraten hat man es erst nach diesem Zeitraum sicher zuordnen können!

Zusätzlich muss noch ein wichtiger Faktor zur Beurteilung von Nebenwirkungen erwähnt werden: die sogenannte Hintergrundinzidenz. Als Hintergrundinzidenz bezeichnet man die Menge an Fällen einer bestimmten Erkrankung, die auch in einer ungeimpften Population innerhalb eines bestimmten Zeitraumes auftreten würde. Hier gibt es auch etwas Aktuelles vom ersten zugelassenen COVID – Impfstoff Comirnaty®. Es traten während der Studien 4 Fälle von Gesichtslähmung auf. Diese 4 Fälle entsprechen allerdings genau der bekannten Hintergrundinzidenz: während eines vergleichbaren Zeitraumes entsprechen 4 Fälle von Gesichtslähmung bei einer vergleichbaren Population also genau der erwarteten Anzahl, auch ohne jegliche Impfung. Dennoch wurde diese potenzielle Nebenwirkung in die Fach- und Gebrauchsinformation aufgenommen, weil sie in der Impfstoffgruppe und nicht in der Placebogruppe auftrat und ein Zusammenhang somit nicht ausgeschlossen werden kann.

Wir können also zusammenfassen: aufgrund der Eigenschaften und Wirkungsweise eines Impfstoffes sind Nebenwirkungen ziemlich bald – nach Stunden oder Tagen – zu erwarten, selbst in seltenen Fällen von Autoimmunerkrankungen meist nach wenigen Wochen. Langzeitdaten brauchen wir also nicht, weil Nebenwirkungen so lange nach einer Impfung auftreten können, sondern um sehr seltene Nebenwirkungen überhaupt erkennen zu können – es muss eine ausreichende Menge an Personen geimpft sein, damit diese Nebenwirkung überhaupt erstmals auftritt und dann dem Impfstoff zugeordnet werden kann. Diese – somit durchaus notwendige – Langzeitbeobachtung findet immer und für alle Arzneimittel erst in der sogenannten „klinischen Phase IV“ – in der Beobachtung nach der Zulassung – statt!

Inwieweit sind diese Erkenntnisse nun umsetzbar auf die aktuellen COVID – Impfstoffe?

Wir haben hier 2 vorteilhafte Situationen:

  • die Anzahl der Probanden schon in den klinischen Studien vor der Zulassung war auffallend groß (bei anderen – ebenfalls ganz neu zugelassenen – Impfstoffen in Europa während der letzten Jahre bewegten sich die Probandenzahlen meist in Bereichen von 10.000 – 15.000; beim ersten zugelassenen COVID – Impfstoff bei ca. 40.000)
  • bedingt durch die durchgeführte Massenimpfkampagne ist eine notwendige Anzahl Geimpfter für das Erkennen seltener Nebenwirkungen sehr schnell erreicht – alleine in England wurden während der ersten beiden Wochen der Impfkampagne rund eine halbe Million Personen geimpft. Da die Impfkampagnen mittlerweile weltweit laufen, ist die Anzahl der Personen, von denen sehr schnell Daten zur Verfügung stehen also hier extrem hoch – ein unter normalen Umständen quasi unerfüllbarer Traum auch für die Behörden 😉

Wer sein Wissen über Impfnebenwirkungen ein bisschen vertiefen will, dem empfehle ich, diese beiden Publikationen zu lesen (ich hatte die Ehre, beide mitzuverfassen):

Impfungen – kein Nutzen ohne Risiko?

Reaktionen und Nebenwirkungen nach Impfungen

EDIT: Der Satz mit dem Adjuvans in Pandemrix wurde nun nachträglich korrigiert, da dies nun wohl tatsächlich als ausgeschlossen gilt – ich hatte noch diese ursprüngliche Zusatztheorie im Kopf, die aber wirklich obsolet ist – danke für die Hinweise!

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